第七章 抗肿瘤药 ppt课件

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1、第七章抗肿瘤药antineoplasticagents概述恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二，仅次于心脑血管疾病。手术治疗目前治疗方法放射治疗单一化疗药物治疗（主要）联合化疗综合化疗化疗药物分类按作用机制和来源分（本书大纲）生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分肿瘤治疗的新靶点及其药物第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体或及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团

2、（氨基、巯基、羟基和羧基等），亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。易产生耐药性生物烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分：氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物一、氮芥类命名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐1.盐酸氮芥性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止漏至静脉外）pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0-5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和霍奇金病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化

3、部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥脂肪氮芥作用机制：氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。对脂肪氮芥进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性下降氧氮芥芳香氮芥作用机制：引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。失去氯原子，形成碳正离子中间

4、体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应2.环磷酰胺（癌得星）命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解12·H2O设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力，从而使毒性降低。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。环磷酰胺合成：将环磷酰胺环外氮原子上的一

5、个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。异环磷酰胺：二、乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用塞替派性质：硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。临床用途：用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是治疗膀胱癌的首选药

6、，直接注入膀胱效果佳。塞替派：塞替派替派1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液321三、亚硝基脲类2.洛莫司汀3.司莫司汀对霍奇金病、肺癌脑瘤、肺癌及胃肠道肿及转移性肿瘤疗效瘤优于卡莫司汀4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。5.氯脲霉素链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其对骨

7、髓的抑制，副作用更小四、甲磺酸酯及多元醇类非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇。在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）。作用机制体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应