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1、抗血小板治疗的药学特点及临床应用解析提要抗血小板药物的演化各型P2Y12受体拮抗剂的药学特性个体化抗血小板治疗时代是否来临？如何合理选用抗血小板药物治疗？抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险第一个噻吩吡啶类1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替格瑞洛各型P2Y12受体拮抗剂的药学特性ADP受体拮抗剂的肝脏CYP450酶代谢一览Yousuf,O.&Bhatt,D.L.
2、Nat.Rev.Cardiol.advanceonlinepublication12July2011;doi:10.1038/nrcardio.2011.96氯吡格雷：肝脏CYP450酶两步代谢（CYP2C19,CYP3A4等）普拉格雷：肝脏CYP450一步代谢替格瑞洛：2/3以原型化合物起效，1/3可经肝脏CYP3A4代谢，代谢产物仍有活性作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂：分类、剂量和体内活化过程P2Y12受体拮抗剂剂量代谢噻吩吡啶类噻氯吡啶（第一代）250mg,b.i.d原型药物无活性，需要CYP450辅助代谢多步氯吡格雷（第二代）3
3、00-600mgLD75mgMD两步普拉格雷（第三代）60mgLD5-10mgMD一步非噻吩吡啶类替格瑞洛180mgLD90mg,b.i.d本身为活性药物，无需肝脏生物活化LD:Loadingdose,负荷量MD:Maintaindose,维持量SibbingDetal.Hämostaseologie2013;33:9–15作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂：药理学特点P2Y12受体拮抗剂作用方式代谢产物消除半衰期起效时间噻吩吡啶类噻氯吡啶（第一代）不可逆大部分活性产物，半衰期约29小时约3-5天氯吡格雷（第二代）活性代谢产物半衰期30mi
4、n;非活性产物半衰期8小时约2-4小时普拉格雷（第三代）活性代谢产物半衰期7小时（范围10-15小时）约30-60分钟非噻吩吡啶类替格瑞洛可逆原型：7小时*主要代谢产物：9小时*约30-60分钟*替格瑞洛原型及其代谢产物AR-C126910均有抗血小板活性SibbingDetal.Hämostaseologie2013;33:9–15多个抗血小板药物将供选择，个体化抗血小板治疗的时代是否来临？氯吡格雷存在血小板反应多样性分布Δ5µMADP-诱导的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80]
5、[91,100]患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?Adaptedfrom:SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51抗血小板药物抵抗/治疗无效的定义抵抗/无反应：正在服用抗血小板药物的患者不能达到预期疗效治疗无效：正在服用抗血小板药物的患者反复发生缺血性事件“抵抗”是一个实验室检测概念，而“治疗无效”是一个临床概念抵抗是治疗无效的重要原因之一，但多种因素导致“治疗失败”抗血小板药物抵抗抗血小板药物治疗无效血栓形成涉及多重反应路径，“抵抗”≠治疗失败细胞因素COX-1抑制不充
6、分（ASA）COX-2mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速CYP3A代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素依从性差剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反应多样性的可能机制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性血小板反应多样性影响抗血小板药物肝脏活化代谢的因
7、素？遗传因素：CYP2C19,CYP3A4，P-gp,hCE1,MRP3,甲基化,miRNA,…非遗传(环境)因素：-DDI:PPIs…-饮食：红酒、西柚汁、香蕉、…（推荐:水）-种族：国人：ASA适宜小剂量。-年龄：-性别：-体重与肥胖：-吸烟：-疾病：种类、病程、病情-依从性：服药依从性-治疗方案：LD,MD,DAT,TAT,PCI,支架,…-其它：遗传因素只占15%VerstuyftCetal.EuropeanHeartJournal(2009)30,1943–1963关于CYP2C19CYP2C19(S-美沙芬羟化代谢酶)，基因突变
8、是形成羟化代谢多态性的主要原因。慢代谢（PoorMetabolism,PM）的发生率存在种族差异。白种人群中PM的发生率为3%～4%，中国人PM的发生率约达14%。CYP2C19
