缺血性心脏病代谢治疗从基础到临床万爽力

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1、缺血性心脏病代谢治疗：从基础到临床目录代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展探讨心脏缺血疼痛的分子机制——从机械假说到化学假说的变迁E.H.ColbeckM.DLewisT.Lewis提出了缺血性疼痛是缺血引发的心肌内致痛物质释放所致的假说Colbeck提出缺血性心肌疼痛可能与心室壁扩张有关的观点1903年1932年“化学假说”“机械假说”HeartMetab.2004;24:5–7腺苷是重要的心脏内源性疼痛介质冠脉内注射心房内注射P=安慰剂A=氨茶碱（腺苷受体拮

2、抗剂）Circulation.1990;81:164-172心房注射腺苷可引发胸痛，冠脉内注射腺苷可更有效的引起典型心绞痛应用腺苷受体拮抗剂后，可见明显的心绞痛症状减轻n=22，稳定性心绞痛患者，均通过静脉注射腺苷，其中10例患者经左心房注射腺苷，7例经冠脉内注射。应用视觉类比量表（visualanalogscale）评价心绞痛严重性从腺苷到心肌代谢异常——心脏缺血性疼痛的重要机制心肌缺血心肌收缩做功心绞痛细胞内酸中毒ATPADP腺苷腺苷A1受体Fundamental&ClinicalPharmacology17(2003)

3、133–145Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769心肌能量代谢改变是心肌缺血最早期改变的主要表现心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端“Lancet1999;353:768–769——L.Opie教授目录代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点代谢治疗机制探索：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展心脏是一个高耗能、低储备的器官10万次6公斤每日心脏收缩每日ATP消耗仅供跑100米之需心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少，因

4、此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的心肌能量储备100米维持正常心功能15秒心肌能量消耗正常心肌能量代谢特征低效途径：合成单位ATP需6.3分子氧高效途径：合成单位ATP需5.6分子氧葡萄糖氧化脂肪酸氧化约占心肌供能的70%约占心肌供能的30%FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白心肌缺血时能量代谢异常特征氧耗显著增加ATP合成效率降低能量储备显著降低乳酸堆积、酸中毒细胞内离子稳态失衡心肌缺血时，心肌细胞葡萄糖氧化途径受抑制、脂

5、肪酸氧化途径过度激活：因此，促进刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，提高氧利用率和心肌能量储备，使心肌最大程度的适应缺血环境，可能是心肌能量代谢治疗的理想方案优化心肌能量代谢药物治疗的探索历程1978年曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗70年代初一些基础研究证实磷酸肌酸/哌克昔林可能具有心肌保护作用1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMI70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性

6、治疗70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(

7、suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-8491920195019601970198019902000心脏代谢治疗的探索历程1988年二氯乙酸被证实可能改善CAD患者心功能2006年雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛不同代谢药物作用途径HeartMetab.2006;32:9–17部分抑制脂肪酸途径是目前应用最成熟、最广泛的代谢治疗心脏脂质过量蓄积导致心脏脂毒性明显肝毒性作用机制尚未完全明确，尚未在中国上市已在全球几十个国家上市，全球临床使用经验超过30年Heart

8、Metab.2006;32:9–17HeartMetab.(2011)53:9–13心脏能量代谢途径选择性、部分抑制Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫