急性早幼粒细胞白血病(apl)的治疗

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急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗上海交通大学瑞金医院血液科沈志祥 具有典型的APL细胞形态学表现-细胞遗传学检查：t(15；17)阳性或分子生物学检查PML-RAR融合基因阳性-少见PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stab5-RAR疾病诊断 疑诊为APL的AML患者应即可给予全反式维甲酸(ATRA)治疗，若遗传学检查结果排除APL，则停用按一般AML治疗缺乏循证医学证据/获得强烈推荐：ATRA对纠正出凝血机制，降低严重/致命性出血并发症有益治疗副作用有限诱导缓解治疗 -诱导治疗方案：①ATRA和蒽环类：去甲氧柔红霉素(IDA)、DA方案诱导缓解治疗TallmanM.DOI10.1182/blood-2009-07-216457 -诱导治疗方案：②ATRA+砷剂：不能耐受蒽环类化疗者，三氧化二砷(ATO)或口服砷剂治疗诱导缓解治疗TallmanM.DOI10.1182/blood-2009-07-216457 -APL诱导治疗骨髓监测：ATRA诱导分化作用时间较长，不宜过早评价一般在第4-6周和血细胞计数恢复后进行诱导缓解时细胞遗传学一般正常-诱导缓解时分子生物学缓解不具预后意义；巩固治疗后有意义诱导治疗疗效检测 自10年开始，按WBC细胞数分类指导后续治疗自10年开始，标注各种药物的明确使用剂量NCCNV.2.2011诱导缓解NCCN2011v2 NCCN2011高危组诱导巩固治疗详细方案来源的3篇主要文献；NAI，APL2000，LPA2005NCCN2011v2DNR明确需要使用Ara-C各组诱导和巩固方案间不能交替 为什么要按危险度分层治疗LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者复发率高LPA96_Blood_1999 巩固化疗方案LPA96与LPA99比较LPA96没有根据复发危险度进行分层LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量MTZ（米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。LPA99_Blood_2008 LPA96、LPA99的DFS与CIR的比较LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA96研究的结果（P值分别为0.017及0.03）。LPA99_Blood_2008 LPA99中高危患者5y复发率仍高！LPA99_Blood_2008不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？ 分层巩固的持续优化——从LPA96、LPA99到LPA2005LPA2005在危险分层的基础上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%MTZ减量40%LPA2005_Blood_2010 LPA2005研究结果高危组LPA2005的CIR显著降低，P=0.03中低危组LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异LPA2005_Blood_2010 LPA99、LPA2005高危组中CIR的比较高危患者4年的复发率（CIR）：LPA9927%LPA200514%P=0.03LPA2005_Blood_2010 LPA99、LPA2005中DFS的比较虽然两方案在OS上的数据没有达到统计学差异，但是经过经多元分析发现LPA2005是DFS的有利因素(P=.04)，此外有利因素还有低危患者（P﹤.001）、女性（P=.04）。LPA2005_Blood_2010 分层巩固其他最新临床证据AIDA-2000GIMEMA_Blood_2010 分层巩固显著降低复发率（CIR）所有患者高危患者AIDA-2000GIMEMA_Blood_2010 2011年NCCN分层现状1、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案2、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案不能交叉3、中高危组治疗策略：砷剂、中大剂量Ara-C和IDA4、柔红霉素剂量各组累积达500mg/m2，接近最大累积毒性剂量550mg/m2累积DNR剂量达500mg/m2累积DNR剂量达495mg/m2累积IDA剂量80mg/m2累积IDA剂量88mg/m2 NCCN指南变更动态--自2010年以来，依据最新的临床研究结果，NCCN不断更新指南根据初发WBC计数，首次引入分层治疗；首次明确IDA、DNR及Ara-C、ATO、ATRA剂量首次强调DNR需与Ara-C联用；而IDA不需要首次明确诱导方案选择后，后续不同巩固方案不能交叉替换2011年继续肯定和细化了2010年的变革 ATRA+蒽环类缓解：蒽环类药物(IDA或DNR)为主化疗2疗程，同时ATRA1-2周高危患者中/大剂量Ara-C(≥1g/m2)或ATOATRA+砷剂缓解：ATRA+砷剂(ATO/口服砷剂)巩固治疗6个疗程巩固治疗 -ATRA/ATO作用于PML-RAR不同位点的靶向治疗药物，具有协同诱导致病融合蛋白降解效应-ATRA-ATO协同诱导细胞分化和凋亡：直接降低白血病细胞负荷-降解PML-RAR蛋白是清除白血病启动细胞(leukemiainitiatingcells,LIC)的关键-Bortezomib阻断PML-RAR降解逆转ATRA+ATO治疗作用NasrR,NatMed.2008;14(12):1333-42andClinCancerRes2009Oct6.ATRA/ATO-白血病干细胞 维持治疗-PCR方法检测融合基因，证实分子水平缓解1．基因阴性者：ATRA巯基嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)维持治疗1～2年每3月监测基因，基因持续阴性，维持治疗基因转阳，4周复查：阴性维持；阳性按复发处理2．基因阳性者：4周内复查核实复查阴性进入维持治疗；阳性按复发处理 NCCNV.2.2011维持治疗 中枢神经系统白血病(CNSL)预防--高危患者预防性鞘内注射治疗：诊断时高白细胞计数患者复发患者发生CNSLNCCN指南指出，应用DNR的高危患者须进行5次鞘内注射化疗 中枢神经系统白血病(CNSL)预防未进行鞘注预防高危：WBC>10X109/L中危：WBC10X109/L；PLT40X109/L) 2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定新版说明书----首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过400mg/m2 总结虽然APL是可获临床治愈的疾病，但中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战近年来分层治疗的重大进展，对降低APL的远期复发有重要意义国际主要临床确立了AIDA方案在APL诱导及巩固中的优选地位要注意DNR说明书中对心脏毒性累积剂量的修改，关注APL患者长期心功能的随访 谢谢！