应用性科学研究讲义

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1、应用性科学研究秦莹2010TranslationalResearch*Moreinnovativeapproachestoearlysignsofclinicalefficacy*Marryingbreakingsciencewithunmetorpoorlyservedmedicalneeds,toidentifybreakthroughmedicines*Bringingamedicalpractitioner'sviewtowhatthemedicalneedisintermsoflaboratoryobjectives应用性研究的意义应用性研究的模式(BenchBe

2、d)Knownclinicaleffect–studyoftheunderlyingmechanismKnowntarget-evaluationofinvivoeffectandsafetytoclinicaltrialsPlaywiththesystemforpreventiveandtherapeuticapplications已知临床功能的小分子化合物－作用机理研究建立体外筛选系统－细胞株，关键指标全面分析－基因水平，分子水平，蛋白质水平作用通路－作用靶点，上下游调控分子作用方式－配体，激动剂，拮抗剂动物模型－确证功效并验证应用性研究的方法作用机理明确的小分子化合物－体内功效研

3、究动物模型的选择－有效观察指标的建立，预防和治疗的效果干预后的不同组织的相关基因，蛋白质的变化，进一步验证作用机理扩大适应症应用性研究的方法PartINuclearreceptorandmetabolicdisordershttp://www.niehs.nih.gov/research/atniehs/labs/lrb/cell-bio/images/fig1.jpgNuclearReceptorsNuclearsteroidhormonereceptors(GR,MR,ER,AR,PR)DNA/homodimersligands/highaffinitiesAdoptedorp

4、hannuclearreceptors(PPAR,LXR,FXR,PXR,RXR,CAR)DNA/heterodimers/RXRligands/loweraffinitiesBetweenthetwoparadigmsmentionedabove(RAR,TR,VDR,EcR)DNA/heterodimers/RXRligands/highaffinitiesThefunctionofNuclearReceptorInsulinsensitivityBodyweightCardiacfunctionAtherosclerosisBonedevelopmentInflammationC

5、ancerObesity呼吸系统疾病脚病肿瘤骨关节疾病肝胆系统疾病心血管疾病胰岛素抵抗2型糖尿病整体美观肥胖症相关的代谢紊乱丹参酮调节核受体PPARg转录活性改善肥胖和胰岛素耐受ThepropertyofPPARγThepropertyofPPARγ技术路线CandidateselectionInvitroCellmodelTranscriptionactivityInvivoDIOmodelLeadcompoundPreventionTreatmentFunctionalevaluationBindingassayModification丹参酮IIAAlipophilicditerp

6、eneisolatedfromSalviamiltiorrhizaBunge(Danshen)Widelyusedtotreatcoronarydisease,cerebrovascularandcardiovasculardiseaseinTCMTargetingPPARg丹参酮的结构TanshinoneIIBDihydrotanshinoneICryototanshinoneTanshinoneITanIIA丹参酮IIA抑制脂肪细胞分化相关基因表达1.OilRedOstaining2.Geneexpression3.Westernblot123丹参酮IIA特异性结合PPAR抑制PP

7、AR转录活性转录活性试验SPA&SPR结合试验丹参酮IIA可以预防高脂饮食诱导的体重增加两个月口服两个月口服丹参酮IIA可以降低肥胖小鼠的体重丹参酮IIA降低PPARγ靶基因的表达白色脂肪组织肝脏DIOmiceObesemice丹参酮IIA改善血脂浓度InsulinPPPPPPPInsulinReceptorSubstrate-1/2IRSPI3-kinaseInsulinReceptorglucoseuptake/transportantil