神经病理性疼痛课件

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神经病理性疼痛 神经病理性疼痛定义神经病理性疼痛（neuropathicpain）是神经系统损伤引起的一种难以治疗的慢性状态，国际疼痛研究协会（IASP）称之为“源于或由神经系统功能紊乱所引起”。与组织损伤所致的急性疼痛不同，神经病理性疼痛通常表现为痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛，并可持续数天或数月，而且机制复杂，治疗困难，常规镇痛药物（例如阿片类麻醉镇痛药和非甾体类抗炎药）均无明显疗效。 一神经病理性疼痛机制1．异位放电神经损伤后，损伤部位附近传入神经元的放电水平可明显增加，这已经在神经病理性疼痛患者得到了证实。这种异位放电是由钠通道表达改变，使钠通道的性质和数量发生变化所致。钠通道表达改变的机制目前尚不清楚，但越来越多的证据表明，神经营养因子（例如NGF，GDNF等）在其中具有重要作用。除此之外，钙通道在神经病理性疼痛的痛觉过敏和异常性疼痛中也具有一定作用。 2．交感-感觉耦联正常情况下，交感神经节后神经元和外周传入感觉神经元之间没有功能上的联系。因此，在生理条件下，从躯体组织到脊髓的传入途经和从脊髓到外周组织的交感神经传出途经在功能上是相互独立的。然而，在周围神经损伤后，感觉神经元和外周感受器可表现出对肾上腺素受体激动剂和交感神经传出纤维兴奋的异常敏感。交感神经节后神经元传出兴奋可引起传入感觉神经元的敏感化和兴奋，临床上也发现交感神经阻滞可明显减轻灼性神经痛和反射性交感营养不良患者的疼痛和痛觉过敏症状。已经证实，交感神经系统和感觉神经系统在脊神经节处存在直接联系，而且在许多神经病理性疼痛模型上均发现了交感神经芽生现象。神经营养因子和细胞因子在芽生的过程中具有重要作用。芽生的神经元的末梢可与脊神经节神经元的胞体形成与突触相似的功能性结构。 3．解剖重构初级感觉神经元外周感受器的功能特性、轴突大小、有无髓鞘、脊神经节细胞的化学类型及其中枢末梢在脊髓后角内的分布等是相对高度有序的。正常情况下，无髓C类传入纤维大多是多觉伤害性感受器，其中枢末梢终止于脊髓后角浅层（Ⅰ、Ⅱ层）；细的有髓Aδ纤维主要是高阈值机械感受器和机械-热感受器，其末梢分布在脊髓后角第Ⅰ、Ⅲ和V层。粗大的有髓纤维则分布于Ⅲ～Ⅵ层。Aβ和Aδ的中枢末梢均达不到第Ⅱ层。研究发现，周围神经损伤可导致初级传入末梢在脊髓后角分布的改变，从而导致神经元回路的重组。低阈值的Aβ纤维末梢可异常地进入脊髓后角第Ⅱ层（胶质区），并与该层神经元建立突触联系。这些改变是Aβ传入纤维致痛的解剖和化学基础。Aβ纤维占据C纤维的突触部位和原本与C纤维构成突触的神经元发生新的突触联系，激活原本仅对高阈值C纤维传入反应的神经元，从而改变了脊髓后角神经元对感觉信息的传递和整合，导致痛觉过敏和异常性疼痛。 4．NMDA受体谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，由初级传入伤害感受性神经元的中枢末梢释放，可直接作用于突触前和突触后的NMDA受体，并与中枢敏感化的维持密切相关。反过来，中枢敏感化的长期存在也可以增加谷氨酸的释放。另外，NMDA受体还可以通过直接激活蛋白激酶C而增加钙离子的浓度。研究证实，这些改变均与神经病理性疼痛的发生和维持有关。 5．P2X受体最近的研究证实，伤害性感受与P2X受体有关。切断大鼠坐骨神经后，大约有50％的L4、5节段DRG的P2X3受体亚单位表达减少，胶质细胞性神经营养因子可以逆转这种受体下调现象。相反，慢性压迫损伤坐骨神经时，则可增加中小型DRG神经元阳性P2X3亚单位的数量〔7〕。P2X受体免疫反应性在脊髓后角同侧也增强，这与脊髓末端初级纤维的受体上调有关。慢性压迫大鼠下牙槽神经也发现三叉神经节P2X3受体免疫反应阳性数量增加，这可能是由于在神经损伤位点，异位嘌呤能神经敏感性增强，导致P2X受体上调所致。这种作用可被P2受体拮抗剂所阻滞。在神经病理性疼痛时，交感神经可发新芽与DRG神经元接触，交感神经末梢释放的ATP可激活DRG胞体P2X受体参与神经病理性疼痛，ATP能够与去甲肾上腺素、神经肽共释放，激活DRG感觉神经元引发疼痛。另外，ATP与GABA共释放也可能与痛觉过敏和神经病理状态有关。 二神经病理性疼痛的诊断病史和神经检查是诊断的关键疼痛是一种主观感受，如果伴随神经异常(尤其是感觉异常)，提示可能存在神经病理性因素。神经损伤病史增加神经病理性疼痛的可能性，当询问既往创伤史的时候，必须包括所接受的手术。　　疼痛的特征也可以提供一些诊断线索。神经病理性和炎症性/伤害感受性疼痛都可以自发产生(即无须刺激即可产生疼痛)，但机械性异常性疼痛(轻微触摸即可产生疼痛)或针刺样锐痛常常提示神经病理性疼痛。神经病理性疼痛常常表现为持续的烧灼样、间歇性针刺样、电击样疼痛。 与其他神经疾病不同，神经病理性疼痛几乎没有严格的诊断标准。伴随神经异常可证实神经病理性疼痛综合征的存在，因此对于感觉神经检查应该给予特别关注。要求患者画出疼痛区域的界限可以发现疼痛的皮区或周围神经分布模式。检查感觉缺损情况时，探测针远比手指准确。与疼痛有关的感觉缺损对痛觉和温度觉的影响大于定位、触觉或振动觉。可能还伴有其他异常情况，如皮肤温度或颜色改变。尽管疼痛肢体的活动率降低也可能导致这种改变，但混合神经中自主神经纤维成分的损伤是可能的原因之一。动物研究显示，由于角化细胞增殖减少，失去感觉神经分布的皮肤可变薄、发亮。　　对于神经病理性疼痛也没有确切的诊断试验。肌电图和神经传导试验有助于诊断多种周围神经损伤，但对只累及疼痛传导通路中无髓和薄髓细轴突的神经病变并不敏感。肌电图/神经传导试验正常并不能排除神经损伤。MRI或CT对于中枢痛的病变定位没有价值。影像学检查有助于神经根压迫的诊断。局麻药经皮周围神经或神经根阻滞可以协助定位周围神经病变。由于安慰剂效应的存在，可以给予其他神经阻滞作为对照。交感阻滞有助于交感神经持续痛的诊断，但近年来对其特异性的置疑已经越来越多。 三神经病理性疼痛的类型神经病理性疼痛的类型很多，表现多种多样。大致可以被分为中枢痛和外周痛。常见的有糖尿病型神经痛（DPN）、三叉神经痛(TN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、脊髓损伤后神经痛(SCI)以及各种损伤、炎症或手术后遗留的神经痛。 中枢痛的原发病变可能在中枢神经系统，主要为脑干、丘脑、皮质损伤和肿瘤等。但几乎有一半的中枢疼痛综合症患者都有丘脑的直接损害。疼痛位置可能位于皮肤表面，也可能表现为深部疼痛。疼痛特征也不具有某种特定的特征。疼痛常常涉及不止一根外周神经的控制区域，多波及局部解剖结构的许多方面，一般来讲，患者可以明确定位疼痛的位置。　　外周痛类型多样，包括治疗后神经痛(带状疱疹后遗神经痛)、幻肢痛、糖尿病周围神经病变、各种神经卡压综合征、复杂性区域疼痛综合征等等。 四神经病理性疼痛的治疗（一）药物治疗1．三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药（TCA）是目前神经病理性疼痛疗效较好的药物之一，也是一种公认的广谱镇痛药。其机制是通过阻断中枢神经对5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，降低传入神经对痛觉的传导，从而达到止痛的作用。其他可能的机制包括α-2肾上腺素能阻滞作用、钠离子通道阻滞作用及NMDA受体拮抗作用等。其中最为常用的药物是阿米替林，为一种叔胺，对糖尿病引起的神经病理性疼痛和带状疱疹后神经痛有确切的疗效。其他用于神经病理性疼痛治疗的叔胺类药物还有米帕明、多塞平、氯米帕明和曲米帕明等。副作用包括直立性低血压、镇静、尿潴留、记忆丧失和心脏功能异常等。另外，非三环类抗抑郁药亦可用于神经病理性疼痛的治疗。文拉法辛于1993年上市，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重摄取抑制剂。研究结果表明，文拉法辛150～225mg·d-1即能够显著减轻I型和II型糖尿病患者的神经病理性疼痛，显著有效率达56％，而对照组仅为34％。对于一些其他药物疗效不佳的病例，文拉法辛能起到较好的治疗效果，且副作用较小。 抗癫痫药物，如卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁及普加巴林等，是另一类对神经病理性疼痛有确切疗效的药物，对不同类型的神经病理性疼痛均有疗效。2．抗癫痫药物 卡马西平是唯一被批准用于神经病理性疼痛治疗的抗癫痫药物，主要用于治疗三叉神经痛。副作用主要有头晕、嗜睡、共济失调等，偶见粒细胞、血小板减少和肝功能损害。拉莫三嗪1990年在美国上市，对于三叉神经痛及糖尿病引起的神经病理性疼痛具有治疗作用。其机制为阻滞电压依赖性钠通道并抑制谷氨酸的释放。副作用有头晕、瞌睡、便秘和恶心等。 加巴喷丁为3-取代γ-2氨基丁酸（GABA）的类似物，是第二代抗癫痫药物，目前正逐渐成为神经病理性疼痛治疗的一线药物。与其他抗惊厥药相比较，加巴喷丁具有疗效更佳、耐受性好、副作用小等优点，是目前临床抗癫痫药物中对神经病理性疼痛效果最好的药物。其机制是显著降低由电刺激或K+引起的大脑对去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的释放。副作用包括镇静作用、瞌睡及运动失调等。 普加巴林：是美国辉瑞公司研发的一种治疗神经病理性疼痛的新药，目前正在进行Ⅲ期临床试验。初步结果表明，其镇痛作用及安全性均优于目前效果最好的加巴喷丁，对糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛、脊髓损伤痛、截肢痛和神经性背痛等均有显著的疗效，具有广阔的应用前景。 唑尼沙胺：是1989年上市的抗惊厥药，用于治疗神经病理性疼痛的Ⅱ期临床试验表明，有57％的病人能够有效或非常有效地缓解疼痛，主要副作用为瞌睡，更进一步的研究还在继续。卢非酰胺是一种新的抗惊厥药，其抗神经病理性疼痛的Ⅱ期临床试验也正在进行中。 3．NMDA受体拮抗剂许多研究证实，NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸受体）受体在神经病理性疼痛的调节中具有重要作用。在动物模型上，NMDA受体拮抗剂对神经病理性疼痛的有效性已经得到了证实。 氯胺酮：是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，目前正在进行糖尿病性神经病理性疼痛治疗的Ⅱ期临床试验。对于其他治疗药物效果不佳的神经病理性疼痛，氯胺酮是一个新的选择。 美金刚：由德国默茨公司研究开发，主要用于中度至重度老年痴呆症的治疗，2002年在欧洲上市。其对于糖尿病性神经病理性疼痛也有治疗作用，目前正在进行Ⅲ期临床试验。一项临床研究显示，美金刚能够显著减轻夜间疼痛的程度，而且副作用小，是一个较有前途的治疗药物。 地佐环平：在动物模型上显示，具有抗神经病理性疼痛的活性。金刚烷胺：是一种抗病毒和抗帕金森病药物，也具有非竞争性NMDA受体拮抗作用。与其他NMDA受体拮抗剂不同，金刚烷胺的毒性非常低，是一个可以长期服用的临床药物。试验结果显示，它能够显著缓解癌症病人的术后神经病理性疼痛。 （二）基因治疗随着生物学技术的发展，越来越多的研究者开始从基因的角度对神经病理性疼痛的治疗进行研究，并取得了一些进展。目前，神经病理性疼痛的基因治疗研究领域主要采用基因失活和基因增补的方法，通过上调抗痛基因表达或下调疼痛基因表达，达到镇痛的目的。 1．基因失活基因失活是将特定的反义核苷酸导入细胞，在翻译和转录水平阻断疼痛基因的异常表达，从而缓解疼痛。（1）钠通道：电压门控钠通道是神经元电信号产生和传播的基础。周围神经损伤后，脊髓钠通道的基因表达可以发生改变，更高级的感觉神经元的电压门控Nav1.3通道出现上调，从而引起脊髓后角神经元的过度反应和异常性疼痛。Hains等，在CCI大鼠采用原位杂交、定量逆转录PCR和免疫细胞化学分析也发现后角伤害感受神经元存在有Nav1.3的上调，而且鞘内应用Nav1.3反义寡核苷酸可以减少Nav1.3mRNA的表达，降低后角神经元的高反应性，减少机械性异常性疼痛的发生。 （2）钙通道：已经证实，周围神经损伤后，脊神经节神经元的电压门控钙通道表达的改变与神经病理性疼痛密切相关。钙通道在突触前膜和突触后膜均有表达，周围损伤可引起突触前膜钙通道亚基表达增加，这种钙通道突触前膜的可塑性可促发神经病理性疼痛的出现和维持。脊神经结扎可引起背根神经元的电压门控钙通道α-2/δ-1亚基的上调。鞘内应用反义寡核苷酸可以抑制脊神经节和电压门控钙通道α-2/δ-1亚基的表达，可在一定程度上缓解异常性疼痛。 （3）P2X受体：P2X受体是1种膜离子通道，在机体中广泛存在，并由细胞外ATP所门控。P2X受体在哺乳动物细胞内有7个亚型（P2X1～7），目前均已被成功克隆，并阐明了药理学特性。其中，P2X3受体主要分布于三叉神经、脊神经背根和神经节的感觉神经细胞，并可在伤害感受性C纤维优先表达；而且P2X3基因敲除小鼠的疼痛感受表型也会发生改变，这些均说明P2X3受体在疼痛的处理过程中具有重要作用，是P2X受体研究的热点。 为进一步确定P2X3受体激活在疼痛感受中的作用，Honore等在感染性疼痛模型和神经病理性疼痛大鼠模型进行研究发现，鞘内应用P2X3反义寡核苷酸不仅可使大多数感染性疼痛模型的疼痛行为明显减轻，而且可显著减轻脊神经结扎大鼠的机械性异常性疼痛，说明P2X3受体的激活与慢性感染性疼痛和神经病理性疼痛确实具有相关性，选择性阻断P2X3受体的表达或激活，可以有效地缓解这两种类型的疼痛。 神经病理性疼痛药物治疗应做到个体化用药剂量应从小剂量开始,尤其对老年患者和易于出现不良反应的患者。大部分药物的剂量应缓慢滴定,以减轻副作用。由于外周神经病理性疼痛的特点是在夜间较重,所以增加夜间短效药物的剂量可能是有益的。由于药物的治疗效果可能是逐渐表现出来的,因此应当给予足够的时间,然后再确定某种药物有效或无效。联合应用一类或多类药物,可能产生相加或协同作用。一旦患者持续几个月无痛,应当考虑逐渐减量。 具体说来，用于神经病理性疼痛治疗的药物包括非阿片类、阿片类、辅助止痛药。单用阿片药治疗理想重度神经病理性疼痛的有效率并非十分理想。阿片类止痛药与辅助类药物联合用药，可以在两类药的剂量都较低的情况下提高疗效。因此，个体化选择辅助类药物是治疗难治性神经病理性疼痛的关键技术。