基底膜蛋白多糖在糖尿病肾病中的作用

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1、基底膜蛋白多糖在糖尿病肾病中的作用赵婷婷李平郭景珍涉洪中日友好医院临床医学研究所前育硫酸肝索蛋白多糖(heparansulfateproteoglycan,HSPG)是体内广泛存在的一个分子家族。基底膜蛋白多糖是该家族的一员，它们存在于每个血管化组织的基底膜中。近年来，有关基底膜蛋白多糖生物学意义的研究增多，人们逐渐发现与这种蛋白多糖相关的多种功能。糖尿病会引起多种并发症，其中一个重要的并发症是由膜通透性增大引起的，比如在肾脏中，引起蛋白尿。目前发现基底膜蛋白多糖参与了这一过程。鉴于糖尿病并发症对决定糖尿病预后

2、的重要性，研究者们开展了大量关于HSPG和基底膜蛋白多糖在其中的作用机制的工作。多种动物模型和细胞系已用于该项研究，HSPG在糖尿病中的重要性也很快就将阐明。蛋白聚糖蛋白多糖是细胞外基质和细胞表面的重要组成部分。所有的蛋白多糖都是由一个核心蛋白和带相反电荷的葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)组成。蛋白多糖的类型由GAG侧链决定。GAG侧链常见三种类型，分别是硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和硫酸皮肤素。根据GAG侧链和核蛋白的不周，蛋白多糖在体内分布于不同位置并发挥不同的生物学功能。现已证明蛋白

3、多糖具有调节生长因子、膜滤器、作为受体和细胞信号等多种功制“21。HSPG是由硫酸乙酰肝素附着于核蛋白构成的一种蛋白聚糖。它们又根据核蛋白的大小有多种类型。其中包括存在于细胞表面的多配体蛋白多糖，例如通过糖基一磷脂酰肌醇固定在细胞表面的磷脂酰肌醇聚糖以及存在于基底膜中的蛋白多糖，包括基底膜蛋白多糖集聚蛋白、胶原)(ⅥII等。目前报道HsPG的文献较多，本文仅就HsPG中基底膜蛋白聚糖进行综述。基底膜蛋白多糖基底膜蛋白多糖是由一个分子量约为400～470kDa的核蛋白及附着的3个分子的HS组成，总分子量约为700

4、～800kDal3]。现已发现基底膜蛋白多糖有多种功能，包括细胞信号转导，调节生长因子，介导神经突生长，作为各种细胞内摄作用的受体，维持基底膜形态等。基底膜蛋白多糖是由Hassell和他的伙伴们用旋转声影观察到并命名的f4】。Hassel和他的伙伴们首次从Engelbreth．Holm．Swam(EHS)癌细胞中纯化得到，这种小鼠肉瘤可以产生大量基底膜成分，包括基底膜蛋白多糖。与基底膜其它受体和组成分子相似，基底膜蛋白多糖由5个区组成。其中区I对基底膜蛋白多糖是唯一的。分子量约为20kDa，由172种氨基酸组成

5、，包括3个连续的Ser—Gly—Asp，它们代表与GAG链的附着位点。区Ⅱ有3个外显子编码，分子量约为30kDa。哺乳动物基底膜蛋白多糖区II与低密度脂蛋白受体配体结合区为同源染色体，都包括脂蛋白受体的特异配体结合序列胸腺喷丁DGSDE。这一相似性表明基底膜蛋白多糖可能与脂代谢有关。区Ⅲ与内部片段层粘连蛋白A是同源染色体。这个区被编为27个外显子。区Ⅳ与免疫球蛋白超家族．特别是神经细胞粘连因子(N--CAM)同源。这是基底膜蛋白多糖最大的一个区，分子量达200kDa，分为40个外显子。区V与层粘连蛋白链的C一羧

6、基端是同源染色体。它分为16个外显子，分子量为80kDa。这个区也有2个SGxG四肽，可以作为GAG链除Hs外的附着位点，而且这个区由2个L肌一A喀一Glu三肽构成，它是神经元与S．层粘连蛋白在突触基底膜层秸连蛋白主要结合位点。这种序列可能对基底膜蛋白多糖在轴突向外生长作用很重要。肾病糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，也是全世界终末期肾病的首要致病因素，而且与心血管疾病危险的增加有关【51。糖尿病肾病的特征是出现蛋白尿，表明微血管和大血管已经损伤。到了晚期，还会出现肾小球滤过率下降，血压升高。糖尿病患者的肾脏

7、弥漫型形态学改变，结节性肾小球硬化和小动脉硬化，或者动脉基底膜增厚』6】。肾病是最受关注的一种糖尿病并发症，基底膜蛋白多糖和糖尿病的相关性研究也多采用肾病模型。Brown报道35S．S04在链脲左菌素诱导的糖尿病鼠肾小球基底膜掺入降低。这表明糖尿病肾小球中HSPG合成降低，而高度硫酸化的基底膜蛋白多糖是肾小球的～个组成成分。在糖尿病肾小球中还发现GAS降解率升高。相比之下，蛋白多糖链的大小没有发生变化。然而即使在肝素不足的情况下，与正常对照相比，糖尿病样本仍释放更多的肝素一释放蛋白。这表明糖尿病病理情况下HSP

8、G与细胞外基质的其它成分亲和力下降。VanDet等人【7】报道高糖培养的肾小球系膜和上皮细胞qbHSPG的核蛋白没有变化而硫酸乙酰肝素下降。而且其硫酸化模式发生改变。GAG中硫酸根基团的数量和位置的变化会改变GAG与配体如生长因子的关系。Kasinath等人A咝夕第21次中华中医药学会肾病分会学术会议论文汇编研究发现在30mM葡萄糖条件下培养的肾小球上皮细胞的HSPG合成会下降，而GA