医药学医学毕业论文 瘦素与慢性肝病相关性研究进展

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：瘦素与慢性肝病相关性研究进展指导老师：XXX二〇一一年十二月十日作者：孙树红于华朱文茹王斌【关键词】瘦素;肝炎,病毒性,人;脂肪肝;肝硬化;综述　　［关键词］瘦素;肝炎，病毒性，人;脂肪肝;肝硬化;综述　　瘦素（Leptin）是血浆中主要由白色脂肪细胞分泌的一种蛋白质产物，由肥胖基因（obgene）编码。Leptin和多种疾病密切相关。近年来国内外许多学者针对Leptin与人类疾病的相关性进行了大量的研究，如肥胖症、糖尿病、肾病、心血管疾病、

2、肿瘤、感染性疾病等。1998年，POTTER等［1］研究发现，在活化的肝星状细胞（HSC）中，Leptin的表达增加，因此人们开始关注Leptin与人类各种肝脏疾病之间的关系，但所得结果不一致。本文就Leptin在各类慢性肝病中的表达及其作用综述如下。　　1Leptin与肝炎　　FAGGIONI等［2］将ob/ob小鼠制成T细胞介导的肝炎动物模型后发现，在刀豆素A（ConA）、铜绿假单胞菌外毒素（PEA）诱导下，ob/ob小鼠产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-18（IL-18）的能力低下，肝损害比非肥胖组轻，当外源

3、性给予Leptin时，则肝损害加重。表明Leptin作为炎症递质之一，主要介导T细胞免疫导致肝脏炎症反应。临床上病毒性肝炎分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型，其中部分乙型、丙型和丁型肝炎病人可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌。由于丁型肝炎发病率很低，因此有关Leptin与丁型肝炎的研究尚未见报道。而丙型和乙型肝炎与Leptin的关系国内外研究结果并不一致。WID-JAJA等［3］研究显示，丙型肝炎病人血清Leptin水平显著高于对照组。然而也有一些学者研究显示，慢性丙型肝炎病人的血清Leptin水平较正常人低，且随着肝

4、功能损害的加重而趋于升高［4，5］。还有学者研究显示，慢性乙型、丙型肝炎病人血清Leptin水平与对照组比较无显著差异，认为Leptin与慢性肝炎的发病无关［6，7］。　　2Leptin与脂肪肝　　目前认为，肥胖并发的脂肪肝主要发病机制是胰岛素抵抗及高胰岛素血症。Leptin在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素的分泌，正常情况下，脂肪堆积引起Leptin分泌增多，Leptin通过胰岛β细胞超极化，抑制胰岛素分泌，减少脂肪合成与储存;在病理状态下，胰岛对Leptin的敏感性下降，β细胞除极，促进胰岛素分泌，脂肪-胰岛素轴反馈机制被破坏

5、，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗［8］。在肝脏中Leptin除与胰岛素协同作用外，还特异地削弱胰岛素对葡萄糖转运及脂肪分解的作用，影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰岛素受体底物1（IRS1）的蛋白磷酸化，改变胰岛素信号传导，促进胰岛素抵抗产生［9］。综上所述，Leptin主要通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积，引起脂肪肝。在人类乙醇性脂肪肝和非乙醇性脂肪肝病人体内，血清Leptin水平均明显升高，Leptin水平与体质量指数（BMI）、血清胆固醇、低

6、密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）水平相关，而且Leptin的有效生物学效应明显下降，胰岛素水平也明显升高，存在着胰岛素抵抗。Leptin抵抗可能参与了肝脏脂肪变性的形成［10，11］。PETERSEN等［12］发现，具有严重胰岛素抵抗和脂质代谢异常的脂肪肝病人应用Leptin治疗后，肝脏胰岛素敏感性增加，肝脏内的TG含量减少约85%，可逆转胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。　　3Leptin与肝纤维化　　目前认为在肝纤维化中，HSC起主导作用。当体外实验发现活化的HSC中Leptin表达增加后［1］，IKEJIMA等［13］试图以

7、Leptin受体（ob-R）缺乏Zucker大鼠建立硫代乙酰胺（TAA）肝纤维化模型，同时设立正常大鼠对照组，以组织学方法观察肝纤维化程度，酶保护分析法观察肝组织α1前胶原和转化生长因子β1（TGF-β1）mRNA的表达。结果显示，与正常大鼠比较，Zucker大鼠肝纤维化程度极其轻微，α1前胶原的表达明显抑制，亦未发现TAA引起肝组织TGF-β1mRNA表达的增高。IKEJIMA等［14］给雄性C57B1/6小鼠腹腔注射四氯化碳（0.1mL/kg）或同时腹腔注射重组鼠的Leptin（1mg/kg），72h后，Leptin加强了四

8、氯化碳诱导的小鼠肝小叶坏死炎症反应及随后的纤维化改变，肝脏Ⅰ型前胶原稳态mR-NA和热休克蛋白HSP47稳态mRNA表达增加，肝脏α-平滑肌肌动蛋白水平也明显增加。给小鼠同时注射四氯化碳和Leptin，24h后肝脏TGF-β1mRNA表达增加4倍。另外，给C57