肿瘤疫苗研究进展.doc

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1、肿瘤疫苗研究进展　【摘要】随着肿瘤发生率及死亡率的日益提高，肿瘤治疗的手段不断改进和完善，采用疫苗治疗的方法成为肿瘤治疗的新途径。目前，针对肿瘤治疗的疫苗主要包括以下几种类型：细胞载体疫苗，单克隆抗体疫苗，肿瘤基因疫苗以及肿瘤多肽疫苗等，尤其是肿瘤多肽疫苗，在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。本综述对目前肿瘤相关疫苗的类型及研究进展情况进行了总结和分析，从而为进一步的研究提供一定的参考和借鉴。　　【关键词】肿瘤；疫苗；肿瘤多肽疫苗　　　　恶性肿瘤已成为威胁人类健康和生命的“第一杀手”，在人类死亡原因中，因患恶性肿瘤致死的病例已上升到首位，因此，对肿瘤治疗方法的探索成为目前疾病治疗的一个主要方面

2、。由于肿瘤本身易侵袭转移和复发的生物学特性，使传统的手术、放疗和化疗效果比较局限。而在肿瘤治疗中，疫苗治疗已成为一种比较有效的治疗方法，在个体体内注射肿瘤疫苗，可以达到有效减轻患者病情并防治高危个体癌症的复发的效果，由于肿瘤的疫苗治疗无明显的毒副作用[1]，所以近年来发展很快，目前的肿瘤疫苗主要有以细胞为载体的肿瘤疫苗、单克隆抗体(mAb)肿瘤疫苗、肿瘤基因疫苗、肿瘤多肽疫苗[2-4]等。　　肿瘤疫苗的来源多采用来自于肿瘤细胞的抗原或相应的抗原抗体，目前已有2000多种肿瘤抗原被识别，这些抗原中大部分是自身抗原。在识别人癌症抗原之前，进行接种免疫的疫苗采用的是全癌抗原，癌抗原的识别为癌疫苗

3、的发展开辟了新途径[5]。其中多肽疫苗有一些独特的优点使其成为人们关注的焦点，但他也存在很多缺陷，这提示我们可以从设计和改造肿瘤抗原表位着手，试图设计出能打破免疫耐受的抗原肽[6-7]，从而克服肿瘤免疫过程中的主要难题。　　　　1以细胞为载体的肿瘤疫苗　　　　肿瘤疫苗，既可来源于细胞，也可来源于癌抗原。而通过细胞为载体来制备相应的肿瘤疫苗，是目前制备肿瘤疫苗的一种手段。作为载体的细胞，包括肿瘤细胞以及树突状细胞两类，其各有特点。　　1.1肿瘤细胞为载体的肿瘤疫苗将自身或异体同种肿瘤细胞经物理、化学和生物学等方法(如加热、放射线照射、神经氨酸酶酶解)处理，使之成为丧失致瘤性、但保留抗原性的瘤

4、苗，联合非特异性刺激因子(如卡介苗等)对肿瘤患者进行主动免疫治疗。但由于肿瘤细胞表达抗原的免疫原性较弱，表面MHC分子、共刺激分子(如B7等)表达低下或缺乏，加上肿瘤本身复杂的遗传背景，原始的肿瘤细胞疫苗往往不能诱导很强的免疫应答。为改变这一不足，可采用分子修饰技术改变肿瘤细胞的免疫特性或遗传背景，以提高其免疫原性，诱导更强的免疫应答。　　1.1.1MHC分子转基因瘤苗肿瘤细胞常常缺乏MHC-I类分子的表达，难以诱导产生肿瘤特异性的杀伤性T细胞，因此人们设想将MHC-I类基因导入此基因表达缺陷的肿瘤细胞以制备肿瘤疫苗。　　1.1.2共刺激分子转基因的肿瘤疫苗肿瘤细胞特异性活化T细胞需要TC

5、R识别MHC-抗原肽4促发的第一信号，以及由受体与共刺激配体提供的非特异的第二信号。多数肿瘤细胞虽具有MHC分子或导入MHC分子，但由于缺乏共刺激分子，不仅不引起T细胞的活化，因此在制备肿瘤细胞疫苗时，导入共刺激分子可增强瘤苗的免疫原性。　　1.1.3细胞因子转基因的肿瘤疫苗细胞因子在免疫应答的诱导和效应阶段都具有不可替代的作用，如在免疫应答的起始阶段，除了上述提及的特异性抗原信号和共刺激信号外，细胞因子也是必不可少的，目前，已应用的细胞因子有IL-2、IL-7、IL-12、IL-18和GM-CSF等。　　1.1.4转入诱导细胞凋亡，抑制细胞增长的的基因其中mad-7基因对肿瘤细胞具有诱导

6、凋亡的作用，已成为许多实验室关注的焦点，且该基因的转入对正常细胞无不良反应，并能诱导免疫调节、抑制肿瘤血管产生，目前主要通过转染或腺病毒转导的方法将该基因转入肿瘤细胞，并已应用于I期临床。　　1.2树突状细胞(dendriticcells，DC)为载体的肿瘤疫苗DC具有刺激初始T细胞(包括CTL和Th两个亚群)所需的所有信号分子，包括MHC分子和共刺激分子。因此通过对DC的改造，使其发挥其提成能力，有助于克服免疫抑制状态。　　1.2.1联合细胞因子研究发现DC联合细胞因子使用可以大大提高DC诱导的抗瘤效果[8]。　　1.2.2导入肿瘤抗原利用DC的抗原递呈能力将肿瘤基因直接导入DC细胞，可

7、促进特异性免疫应答的诱导。利用脂质体包被、电穿孔、基因枪的方法将目的RNA或DNA转染入DC，并以这种DC作为疫苗诱导免疫反应。　　1.2.3肿瘤细胞与DC融合疫苗利用细胞融合技术可使肿瘤细胞与DC融合成一个异种杂合体，既能提供肿瘤抗原又能发挥DC的抗原递呈和共刺激功能。　　　　2单克隆抗体(mAb)肿瘤疫苗　　　　利用细胞的ADCC(依赖抗体的细胞介导的细胞毒性作用)设计单克隆抗体靶向药物，来抑制肿瘤的生长成为肿瘤疫苗