新药临床前毒理学评价

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1、项目部专题讲座之2011年2月20日新药临床前毒理学评价主要内容定义任务及目的毒性作用类别相关测定数据新药临床前毒理学毒理学定义毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。药物毒理学：是研究药物对生命有机体有害作用的科学，用于新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。任务及目的药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流

2、行病学研究的任务。药物毒理学的基本目的：•认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；•以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。毒性作用类别药物不良反应（adversereaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病毒性作用类别1、毒性反应(toxicreaction)在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长

3、或体内药物蓄积过多时才出现的反应。2、变态反应(allergicreaction)机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。毒性作用类别3、特异质反应（idiosyncrasy）用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。4、致癌性（carcinogenesis）属于长期用药产生的毒性，包括遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。（可以是迟发效应）毒性作

4、用类别5、生殖毒性和发育毒性（(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。毒性作用类别6、致突变与遗传毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。相关测定数据量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：毒性效应的强弱呈连续增

5、减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。相关测定数据最大无毒性反应剂量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL)：指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量最小毒性反应剂量：出现毒性反应的最小剂量最大耐受量（maximaltolerancedose，MTD）：不引起受试动物死亡的最高剂量相关测定数据最小致死剂量（minimallethaldose，MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量半数有效量（m

6、edianeffectivedose,ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（medianlethaldose,LD50）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。相关测定数据治疗指数：TI=LD50/ED50药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（therapeuticindex,TI），用以表示药物的安全性。安全范围（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。新药临床前毒理学涉及全身毒性和局部毒性研究

7、。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。新药临床前毒理学目的意义局限性申报资料评价程序新药临床前毒理学研究目的毒性剂量ToxicDose安全剂量范围Safetymargin毒性反应Toxicreaction:性质、程度、量毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性寻找毒性反应靶器官TargetOrgan毒性反应是否可逆Reversibility解毒或解救措施Antidote确保临床用药安全(重点监测指标)新药临床前毒理学研究意义（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、