药临床前毒理学评价

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1、第二军医大学药物安全性评价中心陆国才新药临床前毒理学评价PreclinicalToxicologicalEvaluationofNewDrugContents目的意义急性毒性试验(acute)长期毒性试验(chronic)特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌)其它毒性试验(过敏、刺激etc.)药物非临床研究质量管理规范（GLP）SFDA新药审评会案例学习AcuteToxicityTest概念、目的意义传统方法基本内容和要求有关问题其它实验方法Concept动物单次或24h内多次给予受试物后，一定时间内(≥14天)所产生的毒性反应毒理研究早期阶段进行目的意义(DOSTAR)毒性剂量

2、ToxicDose安全剂量范围Safetymargin毒性反应Toxicreaction:性质、程度、量毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性寻找毒性反应靶器官TargetOrgan毒性反应是否可逆Reversibility解毒或解救措施Antidote确保临床用药安全(重点监测指标)目的意义阐明药物毒性作用及强度、计算相对毒性参数了解毒性靶器官为长毒、特殊毒性试验剂量设计为Ⅰ期临床试验起始剂量选择为临床毒副反应监护提供参考其它(DOSTAR)OECD口服急性毒性分级等级LD50高毒（VeryToxic)25mg/kg有毒（Toxic

3、)25～200mg/kg有害（Harmful)200～2000mg/kg不分级（Unclassified)2000mg/kg相对毒性参数治疗指数TI=LD50/ED50安全系数SF=LD5/ED95可靠或确实安全系数CSF=LD1/ED99安全范围SM=(LD1/ED99-1)X100%SED50/ED50,越大越安全LD5基本无害量ED95基本有效量LD1肯定无害量ED99肯定有效量为临床毒副反应监护提供参考中毒症状,起始、持续、恢复时间中毒靶器官对抗试验为临床急救提供依据为长毒等试验选择剂量提供依据长期毒性剂量设计LD50法(1/10,1/50,1/100)MTD法

4、(1,1/3,1/10)生殖毒性试验高剂量为母鼠MTD主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD50为特殊毒性试验选择剂量提供依据致突变试验啮齿类动物微核试验高剂量为1/2LD50果蝇伴性隐性致死试验的高、低剂量分别为1/2LD50和1/4LD50精原细胞染色体畸变试验高剂量=1/2LD50短期致癌试验高剂量=MTDI期临床选择起始剂量提供参考细胞毒类抗癌药，I期临床起始剂量=1/10LD50其它系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也参考LD50复方药物的相互作用,也可通过拆方及合用的LD50来判别相互作用性质比较不同途径的LD50，获得一

5、些生物利用度信息，为剂型开发提供参考基本原则执行GLP整体性具体问题具体分析阶段性随机、对照、重复方法公认动物获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物啮齿类---小鼠或大鼠非啮齿类---犬或猴二种动物(啮齿类及非啮齿类)小鼠18-22g;大鼠120-150g;犬用成年犬初始体重不应超过或低于平均体重的20%♀♂各半(勤俭办事，服从命令)受试物工艺稳定、符合临床用质量标准标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求受试物原料药临床拟用剂型复方制剂：复方+拆方(增毒？新毒？)易降解：含降解产物量最高的

6、受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较给药途径临床拟用途径+原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水剂量和分组给药剂量：未见毒性量严重毒性量设空白和/或溶媒（辅料）对照小动物4-6个剂量组,组距0.65-0.85,求LD50大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法),求出ALD和MTD，不必达到致死量给药容积不等浓度等容量给药常规及最大给药容量为:动物给药途径给药量小鼠ig0.2-1.0ml/20giv、ip、sc0.1-0.5ml/20g大鼠ig1.0-2.0ml/100giv、ip、sc0.5-1.0ml/100g观察指

7、标及时间药后4h内详观,后每天上下午各一,观察≥14d记录毒性反应、死亡情况,中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间其它指标：一般指标、体重变化等观察指征可能涉及的器官、组织、系统Ⅰ.鼻孔呼吸阻塞，呼吸频率和深度改变，体表颜色改变A－ECNS，感官，神经肌肉等Ⅱ.运动功能：运动频率和特点的改变A－JCNS，感官，神经肌肉等Ⅲ.惊厥(抽搐)：随意肌明显的无意识收缩或惊厥性收缩A－ECNS,呼吸衰竭,神经肌肉,自主神经Ⅳ.反射A－F感官，神经肌肉Ⅴ.眼检指征A－H自主神经；出