药临床毒理学与安全性评价

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1、新药临床毒理学与安全性评价上海市药品不良反应监测中心杜文民临床毒理学(clinicaltoxicology)是在药理学与毒理学基础上发展起来与临床药理学和临床医学紧密结合的一门分支学科，以研究药物在人体内不良反应为主要任务，对人体内药物安全性作出评价，并根据药理学与毒理学理论基础，研究药物不良反应作用机理，提出有效防治措施，达到安全有效开发新药和合理使用治疗药物的目的。新药的临床安全性评价是新药上市前临床研究的核心问题之一；也是药品上市后安全广泛应用最重要的保障。进行新药安全性评价的目的是为了指导临床医师合理、

2、规范用药，治疗疾病，保证患者最大程度获益于新药。现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防治可能或潜在的药物不良反应的发生，要合理、安全、有效的用药，首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明确的认识，由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验，以完成对一个新药的全面评价。据国外报道，6.7%的住院病人会发生严重药物不良反应（包括用药错误）[LazzarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.JAMA1998;279:1200-5]。16

3、.2%病人住院是因为药物相关性的，其中治疗失败54.8%，不良反应32.9%，超剂量12.3%，49.3%是可以避免的[NelsonKM,TalbertRL.Pharmacotherapy1996;16:701-7]。新药临床毒理学和安全性评价的范围我国“新药”是指未曾在中国境内上市销售的药品或已上市药品改变剂型、改变给药途径的药物。根据《中华人民共和国药品管理法》规定，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过新药审批。已批准在临床应用的新药，仍应在使用中监测5年。新药临床安全性评价工作具体的指，在新药I-II

4、I期的临床试验中，在最大限度地保证受试者的权益与健康的前提下，进行I-III期的药物临床安全性/有效性的临床科学研究；上市后新药的临床应用和继续的研究中(VI期药物临床研究)，持续密切关注新药的安全监测及合理应用。I期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，推荐安全的临床给药剂量。III临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、安全性。VI期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见

5、不良反应。上市前新药临床试验的安全性评价的局限性新药药理/毒理作用的发现和发生新药开发过程中，肯定进行了一系列的药理/毒理作用研究。这些研究与药物的给药方法、剂量、遗传种属差异、环境、研究人员水平和主观意念或评价角度等因素相关，对于特殊的、未知的毒性反应没有或难以发现，或许暂时未发生。鉴于上述动物与人存在的种属差异，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。这个问题从I期试验时就开始凸现出来，实验的动物不同有所差异、动物的反应和在人体上的反应有所不同、在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。新药药理/毒理作用的局限

6、性药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性新药临床试验安全性评价的特殊性长期性罕见的不良反应，只有经相当长时期使用后，病例数积累到一定的规模才有可能发现。隐匿性小概率事件不易引起察觉和重视，不良反应监测体系与制度不完善时更易遗漏。不可预知性临床试验不等于临床应用，前者入选的条件局限，标准特定，用药单一；与后者的复杂多变相差甚多。种族差异性种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；英

7、国人和犹太人中慢乙酰化者60%-70%。这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成倍增加，而引起心、脑等脏器损害。上市后新药临床试验的安全性评价药品上市后安全性研究的必要性新药上市后的再评价，是对药物安全性/有效性研究的经常性工作。原因：①进一步继续进行新药上市前未能进行或未完善的研究。如特殊人群(老年人、儿童、

8、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者等)安全性研究;药品相互作用的研究;长期用药(终身用药)研究等。②提供某些老品种继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。③在进行新老品种的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。临床试验与临床应用的差异仅靠I-IV期临床试验不能全面评价临床新药罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验之间，不良反应种类及出现率