头孢类抗生素研发历程及进展-

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1、头孢类抗生素研发历程与进展>>>四川抗菌素工业研究所陈林副研究员一、 头孢类品种分析二、头孢类构效关系三、国内头孢品种研发与生产现状四、头孢类品种的主要母核五、头孢类合成主要方法解剖六、最近上市的第五代头孢菌素七、头孢类抗生素的最新进展八、酶抑制剂目录简史1956年Abraham等分离出头孢菌素C和头孢菌素N1961年头孢菌素C的结构1964年礼来第一个头孢菌素——头孢噻吩1962年礼来化学法头孢菌素c制备7—ACA头孢类品种的分代：第一代至第五代分代依据：1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代21世纪，第五代最近几年才上市。2、抗菌谱：第一

2、代主要是对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，第三代增加了对酶的稳定性、扩展了抗菌谱，第四代保持阴性菌的活性，同时扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增加了对耐药菌的活性，比如MRSA。由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起的。一、头孢类品种分析一、头孢类品种分析1.第一代头孢菌素开发时间：20世纪60年代-70年代初抗菌谱：对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β一内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性适应症：主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳

3、性菌感染代表药物：头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定总计：口服6种注射9种第一代头孢1头孢噻吩Cefalothin注射2头孢噻啶Cefaloridine注射3头孢来星Cefaloglycin口服4头孢氨苄Cefalexin口服5头孢唑啉Cefazolin注射6头孢拉定Cefradine口服、注射7头孢匹林Cefapirin注射8头孢乙睛Cefacetrile注射9头孢羟氨苄Cefadroxil口服10头孢替唑Ceftezole注射11吡呋头孢氨苄Pfocefalexin口服12头孢西酮Cefazedone注射13头孢沙定Cefroxadine口服注射

4、Cefathiamidine头孢硫脒14一、头孢类品种分析结构改造特点7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯头孢氨苄头孢唑啉头孢拉啶一、头孢类品种分析口服5种注射9种2.第二代头孢开发时间：上世纪70年代中期抗菌谱：革兰阳性菌与第一代相近或较低，革兰阴性菌较强，抗β—内酰胺酶性能强、抗菌谱广，易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感；对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药

5、物：头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)。结构特点：母核增加GCLE，C7—位伯胺改造外，也开始引入甲氧基。未形成系统的改造思路，抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。第二代头孢一、头孢类品种分析1头孢孟多Cefamandole注射2头孢呋辛Cefuroxime注射3头孢呋辛酯CefuroximeAxetil口服4头孢西丁Cefoxitin注射5头孢克罗Cefaclor口服6头孢曲嗪Cefatrizine口服7头孢美唑Cefmetazole注射8头孢替安Cefotiam注射9

6、头孢替安酯CefotiamHexetil口服10头孢磺啶Cefsulodin注射11头孢替坦Cefotetan注射12头孢雷特Ceforanide注射1313头孢尼西Cefonicide注射14头孢丙烯Cefprozil口服一、头孢类品种分析3.第三代头孢开发时间：20世纪70年代中期至80年代初抗菌谱：抗菌活性强、抗菌谱更广，对β—内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。代表品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazo

7、ne)、头孢曲松(cefriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等结构特点：C7—位引入2-（5-氨基-噻唑环）-2-乙酸，且在乙酸的α—位上进行多种尝试，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚胺）乙酰基最为成功，而C3—位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱，高效耐酶的水平。一、头孢类品种分析1头孢噻肟Cefotaxime注射2头孢哌酮Cefoperazone注射3头孢曲松Ceftriaxone注射4头孢甲肟Cefmenoxime注射5头孢唑肟Ceftizoxime注射6头孢他定Ceftazidine注射7头孢匹胺Cefp

8、iramide注射8头孢拉宗Cefbuperazone注射9头孢咪唑Cefpim