近10年头孢类抗生素研究进展

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1、近10年头孢类抗生素研究进展摘要：头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点。本文简单介绍了头孢菌素药物的研究进展。通过检索和收集有关头孢类抗生素方面的文献，简述了其发展历程，归纳出近年来国内外头孢类抗生素的市场前景及发展趋势并对该类药物近年来的研究热点及应用进行了探讨。头孢类抗生素在整个抗生素医药上仍将具有广阔的应用。关键词：头孢菌素药物研究进展一、头孢的发展基本情况头孢是头孢类抗菌药的总称。头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料

2、，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种，常用的约30种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位[1]。1948年，意大利的Bronyzn发现头孢菌素；1956年，Abra-ham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。头孢菌素类抗生素属于β－内酰胺类抗生素，是β-

3、内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，它们具有相似的杀菌机制。可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。头孢菌素类抗生素是临床常用的一类十分重要的抗菌药，主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。目前其相关研究仍是抗生素药物研发的热点内容。自头孢菌素首次被发现到现在，头孢菌素类抗生素历经了五代发展，产品不

4、断推陈出新。头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的头孢类药物。近10年来，头孢菌素类药物的发展速度明显减缓。面对临床上渐趋常见的细菌耐药性问题，研究者们正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢菌素类药物。目前，头孢菌素类药物的研究与开发大多集中

5、在母核7-ACA的7位氨基和3位侧链改造上，以期寻找到抗菌谱更广、作用更强的新化合物。主要集中在以下4个方面：1）研究寻找提高抗G+、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性、尤其是对MRSA有效的新一代头孢菌素类药物；2）对活性高的化合物进行修饰，制成前药，改善药动学性质；3）研究开发具有抗G+菌和G-菌双重作用的头孢菌素类药物；4）开发头孢菌素类药物与β-内酰胺酶抑制剂的新型复合制剂。随着药物化学、药理学等相关学科的发展以及人们对药物的化学结构、抗菌机制、耐药性和药物毒性的深入研究，相信会有更多优良的新型头孢菌素类药物品种不断上市。酸(三氟

6、乙酸)或强酸(盐酸)0℃至室温反应1～2h脱去保护基团得到产品。头孢菌素类药物自诞生以来在控制各类细菌感染中起了重要作用，但不合理应用现象也较普遍。头孢菌素类药物的不合理应用会主要产生两大问题：一是病原菌的改变；二是产ESBLs菌的耐药菌增多。病原菌的改变主要表现为：G-菌感染、特别是肠杆菌科和葡萄糖非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌和产碱杆菌等）感染比例增加；耐药葡萄球菌（如MRSA、萘甲氧西林表皮葡萄球菌和萘甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）增多；真菌感染比例增加。耐药性问题主要表现在细菌耐药性加重、尤其是产ESBLs和产氨基糖苷类

7、药物钝化酶的菌株增多。2.1国外头孢菌素市场份额与研究开发状况2.1.1国外头孢菌素市场状况全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌素类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占15%)、半合成青霉素类(约占13%)以及大环内酯类抗生素(约占5%)[2]。国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大比重，约占抗感染药销售额的40%[3]。2002年头孢菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了11.7%。

8、到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10%的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长率。2006年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯[3]。2.1.2国外头孢菌素产品研发状况头孢菌素类抗生素经过40多年的发的