幽门螺杆菌caga基因及其与致病性关系的研究进展

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1、幽门螺杆菌CagA基因及其与致病性关系的研究进展　　自本世纪80年代初，Warren和Marshall［1，2］最先从胃炎及胃溃疡患者的胃粘膜活检标本中发现并分离到幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,HP)以来，开创了感染与胃部疾病发生有关的新领域。随后，大量研究资料确证HP与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生有关。世界卫生组织［3］1994年将HP列为与胃癌发生有关的病原菌，认为是人类的第一类致癌剂（GroupIcarcinogen）。在我国成人HP感染率超过70％［4］。许多人感染HP引起胃炎而不出现任何症

2、状，部分人可发展为溃疡性疾病，极少数人最终发展为胃癌。随着对HP感染的深入了解，已清晰地认识到HP菌株存在高度多样性［5～7］。HP不仅在表型存在差异性，在基因水平上差异性尤为明显。近年来对幽门螺杆菌cagA基因及其与致病性关系的研究较多。现将研究进展简介如下。　　1　cagA的分子生物学结构　　细胞毒素相关基因A（Cytotoxin-associatedgene15A,cagA）存在HP高毒株中，其表达的产物称为cagA蛋白。Covacci等［28］发现cagA蛋白在胃十二指肠患者中检出率约75.3％，胃溃疡患者检出率1

3、00％。cagA蛋白最初被误以为是空泡形成毒素，直至毒素被纯化后方被证实。目前认为HP基本上可分成两类：一类是cagA+，为高毒力株，存在cagA和VacA基因，有cagA基因表达，并产生空泡毒素。二类是cagA株，为低毒力株，无cagA基因和VacA基因，也不产生cagA蛋白和空泡毒素。此外还有中间型，无cagA基因，但产生空泡毒素［8］。在西方国家从临床分离到的HP菌株中大约60％cagA阳性，在我国cagA阳性率可能更高［9］。　　cagA蛋白的免疫原性强，本身不具有毒性，是一种亲水性强，暴露于菌体表面的外膜蛋白。c

4、agA蛋白的分子量约120～140kDa，不同菌株间存在一定差异，其主要机制涉及到基因中的重复区域［28］。　　含cagA的基因位点即cag位点是40-kbDNA插入序列的一部分，该插入序列是质粒或噬菌体通过某种方式将外来的核苷酸序列整合至HP染色体谷氨酸外消旋酶基因（glutamateracemasegene）上［30］。其中编码cagA蛋白的基因是一个3650bp核苷酸序列［28］。Stefano［29］等还发现cag位点的侧面有32bp的直接重复序列。在另一些菌株中，cag位点被新插入的序列分隔成左右两个片段（cag

5、I和cagII），从cagI区到cagII的3′15端共有约23508bp的核苷酸序列，大约有19个开读框架（ORF）。在cagA基因上游4kb区域有cagB和cagC基因，以基因置换技术表明cagB、cagC与诱导胃上皮细胞分泌IL-8有关，继而合名为picA和picB（permittheinductionofthecytokines,pic）。picA含有966bp，编码36kDa的多肽，picB含有2655bp,编码101kDa的多肽［30］。因此cagA基因编码的cagA蛋白已被认为是识别一类有毒株的标志物，而其临

6、近的20-30KbDNA编码的蛋白会引起信号的转导，使HP附着于宿主细胞上，并通过肌动蛋白的聚合造成细胞骨架的重排及宿主细胞的磷酸化作用。　　2　cagA与胃炎，消化性溃疡的关系　　临床流行病学调查及临床活检标本表明胃炎、胃溃疡与cagA+HP密切相关。Weel等［10］调查155例HP感染者，98.3％为cagA+,cagA+在胃溃疡与功能性消化不良之比值比OR为7.8（P＜0.001）。Peek等［11］Yamaoka等［12］先后应用组织学方法、细菌分离培养、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检查52例胃活检标本，结

7、果显示cagA阳性率胃溃疡标本为92％，胃炎标本为50％，cagA+与cagA-标本相比胃粘膜的炎症反应更为严重，IL-1β，IL-2，尤其IL-8表达更多。定量培养和组织学检查亦发现cagA+HP株定植生长更为密集［13］。15　　体外试验证实，HP菌株中仅cagA+者能诱导胃上皮细胞株分泌IL-8［14，15］。已知IL-8可介导中性粒细胞迁移，提示cagA能直接诱导胃粘膜上皮细胞分泌炎性介质（IL-8），从而增加局部的炎症细胞浸润，扩大炎症反应，造成粘膜损伤。　　小鼠动物模型也支持cagA与胃粘膜损伤呈相关性。cag

8、A+HP的超声破碎物能诱发小鼠胃粘膜类似HP感染患者的胃粘膜组织损伤（如上皮细胞空泡形成，粘膜病损、坏死、溃疡等），cagA+HP和cagA-HP均能在小鼠胃内定植，但仅cagA+HP能引起胃组织损伤［16］。　　3　cagA与萎缩性胃炎、胃癌的关系　　cagA与胃粘膜萎缩相关的证据主要来自临床调查资料