伽玛刀治疗颅内肿瘤的光镜及电镜观察

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伽玛刀治疗颅内肿瘤的光镜及电镜观察　摘　要:目的　探讨伽玛刀（γ-刀）治疗颅内肿瘤的形态学变化及其与临床的关系。方法　应用光镜、电镜观察16例γ-刀照射后颅内肿瘤手术切除标本的病理形态学变化，其中星形细胞瘤7例，少突胶质细胞瘤2例；脑膜瘤2例；颅咽管瘤1例；血管母细胞瘤1例；垂体腺瘤1例和转移性腺癌2例。结果　γ-刀照射后肿瘤中心和肿瘤边缘的瘤细胞及血管均出现不同程度的凝固性坏死，恶性肿瘤呈急性坏死，良性肿瘤呈延迟性坏死；边缘部位残留的瘤细胞较中心部位多，肿瘤旁脑组织中神经元、胶质细胞及血管均出现不同程度的损伤，但主要以胶质细胞损伤为显著。结论　残留的瘤细胞是肿瘤复发的形态学依据，γ-刀对肿瘤旁脑组织的损伤与脑水肿的产生有密切关系。提示临床应注意选择适当的照射剂量及肿瘤大小，以防止肿瘤复发和预防脑水肿的发生。　　关键词：伽玛刀　脑肿瘤　病理学　超微结构　　近年来，γ-刀作为一种治疗颅内小肿瘤非手术治疗方法，以其创伤性小，无手术死亡，无感染和低并发症等优点而日益被人们所接受。但是，仍有少数病人经γ-刀照射后被迫行开颅手术。目前对其放射生物学效应尚不清楚，有作者［1］从病理形态学进行研究，但观察例数较少。本文报道光镜、电镜观察16例γ-刀照射后颅内肿瘤的病理形态学变化，以探讨其形态学变化与临床的关系。9 1　材料与方法1.1　临床资料　我院自1994年8月至1997年11月收治16例γ-刀照射后颅内肿瘤患者，男女各8例，年龄最大63岁，最小7岁，平均年龄43.4岁，因颅内高压无法缓解（11例）或肿瘤复发（5例）行开颅手术。自γ-刀照射至开颅手术时间为2～19个月，平均7.1个月。肿瘤类型：星形细胞瘤7例（其中Ⅰ～Ⅱ级1例、Ⅱ级3例、Ⅱ～Ⅲ级1例、Ⅲ级2例、少突胶质细胞瘤2例；脑膜瘤2例、颅咽管瘤1例、血管母细胞瘤1例、垂体腺瘤1例和转移性腺癌2例。1.2γ-刀治疗前的肿瘤大小　6例肿瘤直径3.1～4.3cm，余均为1～3cm；照射剂量：中心剂量32～50Gy；周边剂量：13～20Gy;治疗后肿瘤有不同程度增大和/或明显脑水肿。手术所见：照射的瘤体大多数颜色呈深紫色，质软，易碎或呈鱼肉样。部分囊性变。转移癌有多个结节，肿瘤周围脑组织有不同程度的脑水肿。1.3　标本采集及处理　手术切除的16例肿瘤均作常规病理检查，其中10例标本同时作光镜、电镜检查，6例按肿瘤中心、肿瘤边缘和肿瘤旁脑组织（距肿瘤边缘1cm）处等三个部位分别取材，手术切除组织立即入3%戊二醛固定，常规电镜样品制备及超薄切片，铀铅染色，日立H-600透射电镜观察。2　结果9 2.1　光镜观察2.1.1　恶性肿瘤（星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和转移性腺癌）　肿瘤中心：瘤细胞大部分呈完全性凝固性坏死,范围广泛，细胞核固缩、碎裂或溶解，有的坏死细胞轮廓可见，有的坏死区残存少量的瘤细胞，形态呈异型性，小血管凝固性坏死，血管内皮细胞脱落，血管周围可见淋巴细胞浸润（图1）呈急性坏死病变。在分化低的星形细胞瘤（Ⅱ级，Ⅲ级）中，术后2～3个月内出现大范围坏死区，血管凝固性坏死和部分坏死区血管增生，炎症细胞浸润及纤维组织增生均较分化高的星形细胞瘤明显，其中1例照射后至手术取材时间长的肿瘤，其坏死区有多核巨细胞。　血管凝固性坏死，血管内皮细胞脱落，淋巴细胞浸润　Coagulativenecrosis,endothelialexfoliatumandlymphocyteinfilitrationofbloodvesselHE×400　　肿瘤边缘：瘤细胞坏死及血管坏死的变化与瘤中心部位的变化基本相同。但瘤细胞残留的数量较中心部位多；高分化的星形细胞瘤残留瘤细胞多，瘤细胞与炎症细胞呈带状分布,坏死呈灶性分布（图2);分化低的星形细胞瘤，其毛细血管充血及组织水肿亦较明显。　瘤细胞大部分呈完全性凝固性坏死9 　AmajorityoftumorcellsshowingcompletecoagulativenecrosisHE×100　　肿瘤旁脑组织：脑组织的神经元核异染色质增多，部分胶质细胞肿胀，毛细血管管腔狭窄或扩张，充血。有多个散在出血灶，也有毛细血管增生，间质水肿，并见多个小空泡聚集成空泡团，这可能是血管内皮细胞空泡化所致。　　转移性腺癌：瘤细胞呈灶性凝固性坏死，坏死区有较多的炎症细胞浸润，其余大部分瘤细胞呈腺样结构，细胞异型，间质血管明显充血。2.1.2　良性肿瘤（脑膜瘤，颅咽管瘤，血管母细胞瘤和垂体腺瘤）　（1）中心部位：大部分瘤细胞和血管呈小灶性凝固性坏死，坏死区有较多的中性白细胞和淋巴细胞浸润，有较多的出血灶，小血管周围有淋巴细胞浸润，血管内细胞增生，血管壁玻璃样变及增厚，血管内有血栓形成，呈延迟性坏死改变。可见残留的瘤细胞，有的零星分布，有的数量较多，与恶性肿瘤比较，在γ-刀照射后相近的间隔时间里(5个月)，恶性肿瘤坏死较完全，残留的瘤细胞较少。（2）肿瘤边缘：呈灶性坏死，坏死范围较中心部位小，但残留的瘤细胞较多，瘤细胞间隙增宽，瘤细胞肿胀，有较多的出血灶。（3）肿瘤旁脑组织：病变同恶性肿瘤旁脑组织相近。2.2　电镜观察9 2.2.1　恶性肿瘤　肿瘤中心：瘤细胞呈片状凝固性坏死，瘤细胞崩解，瘤细胞核、细胞器碎裂(图3)，坏死区有瘤细胞凋亡(图4)，有的可见淋巴细胞和吞噬细胞，细胞内有较多溶酶体，小血管及毛细血管呈凝固性坏死，血管内皮细胞崩解、脱落，血管壁各层细胞结构消失，基底膜断裂或皱缩，有较多的片状出血灶。其中有一例星形细胞瘤Ⅲ级的瘤组织中可见散在几个存活的瘤细胞，胞质内有较多胶质微丝和溶酶体(图5)。坏死区纤维组织增生，有较多的纤维母细胞和束状胶原纤维，本组γ-刀治疗后手术最短的时间(3个月)瘤组织中，已出现完全性凝固性坏死病变。　瘤细胞坏死、核固缩和细胞膜破裂　Tumorcellnecrosis,karyopykonosisandruptureofthecellmembraneEM×3700　坏死区有瘤细胞早期凋亡　EarlyapoptotictumorcellinnecrosisareaEM×4800　瘤中心可见残留的瘤细胞SurvivedtumorcellsinthecentraltumorareaEM×3000　　肿瘤边缘：瘤细胞及血管坏死形态与瘤中心相近，但易见残留的瘤细胞，瘤细胞内有较多的溶酶体，部分可见毛细血管增生，血管充血，分化低的肿瘤残存的瘤细胞较分化高的肿瘤多，纤维组织增生较明显，有纤维母细胞和大量的束状胶原纤维。9 　　肿瘤旁脑组织：脑组织可见多个灶性出血区，间质水肿，毛细血管充血，内皮细胞肿胀，胞质内有大量的吞饮泡。线粒体肿胀，毛细血管增生。神经元部分细胞核异染色质增多，呈斑块状分布，核缘弯曲，核周间隙增宽，核仁易见，胞质内脂褐素明显增多(6)，线粒体肿胀，高尔基氏体、粗面内质网及糖原颗粒减少；胶质细胞核异染色质增多，胞质内有单个或多个空泡，部分胶质细胞核固缩，部分胶质细胞增生，可见散在的暗细胞，髓鞘不同程度的变性，髓鞘板空泡化，轴突内线粒体肿胀、畸形，微丝减少，突触空泡化，间质有多个空泡聚集，堆砌状。　神经元细胞核异染色质增多，胞质内脂褐素明显增多，细胞器减少　Increaseofheterochromatinintheneurom,markedincreaseoflipofuseinanddecreaseorganelleincytoplasmEM×11502.2.2　良性肿瘤（脑膜瘤）肿瘤中心的瘤细胞及血管坏死与上述恶性肿瘤瘤中心病变相似，但出血灶较多，残留的瘤细胞较多，肿瘤边缘残留瘤细胞较中心部位多，瘤细胞内有多量的次级溶酶体，线粒体肿胀；肿瘤旁脑组织病变同上述恶性肿瘤旁脑组织病变基本相近。3　讨论9 3.1　γ-刀治疗脑肿瘤的形态变化特点　本组经γ-刀照射后的良性和恶性脑肿瘤，其中心和边缘部位均出现瘤细胞及血管完全性凝固性坏死，坏死区有吞噬细胞和淋巴细胞浸润、纤维组织增生。从我们的观察中可见，γ-刀照射后至再手术的较短的时间里，良性肿瘤小灶性坏死，恶性肿瘤的瘤细胞坏死大且较良性肿瘤完全，恶性肿瘤残存的瘤细胞较少，表明恶性肿瘤易发生急性坏死，良性肿瘤为延迟性坏死，与Thompson［2］报道一致。郑立高观察γ-刀照射后瘤组织与正常脑组织交界处见少数瘤细胞［3］，我们在瘤中心和边缘部位观察到残存的瘤细胞，这些瘤细胞是肿瘤复发的形态学依据，这些可能与γ-刀照射的剂量不足及/或瘤细胞在照射时处于放射低敏感性期有关，恶性肿瘤边界不清，照射范围难以确定而导致瘤细胞残留，提示临床应注意适当地选择照射剂量，在允许的情况下，尽可能对恶性肿瘤边界进行有效地照射，以减少肿瘤细胞的残留，预防肿瘤的复发。另外，我们从坏死区发现瘤细胞凋亡，表明γ-刀照射引起瘤细胞凋亡，提示瘤细胞凋亡参与γ-刀治疗作用，其机理有待进一步的研究。3.2　γ－刀对肿瘤旁脑组织的损伤及脑水肿的形态变化　γ9 -刀照射后肿瘤旁脑组织的神经元、胶质细胞及血管均出现不同程度的损伤，但主要以胶质细胞损伤为显著，血管内皮细胞肿胀，吞饮泡增多及灶性出血，间质水肿。因此，肿瘤旁脑组织损伤比较明显，应引起临床医生的重视。我们的几例颅内高压病人，其肿瘤旁脑组织损伤较重，血管内皮细胞肿胀，灶性出血间质水肿较明显，这些病人治疗前的肿瘤直径>3cm,表明γ-刀照射后，肿瘤坏死、炎症反应及肿瘤旁脑组织损伤引起局部微循环障碍，产生缺血，缺氧，血管通透性增加而致脑水肿,有作者从随访发现，肿瘤小,术后脑水肿反应轻，肿瘤大，脑水肿反应明显且不易控制［4］。本组的肿瘤旁脑组织的形态变化也证实这一点。说明肿瘤大小与脑水肿程度有密切关系，常规以<3cm直径为合适［5］。因此，应慎重考虑肿瘤大小与脑水肿的关系。至于>3cm肿瘤，临床上由于某种原因而选择γ-刀治疗，必须密切注意防治脑水肿并发症。(图略)参考文献　1　王守森，余英豪，王如等.放射外科组织病理改变.微侵袭神经外科杂志,1997,2(3):181.　2　ThompsonBG,CoffeyRJ,FlickingerJCetal.Stereotacticradio-surgeryofsmallintracranialtumors:neuropathologicalcorrelationinthreepatients.SurgNeuro,1990,33:96　3　郑立高，徐德生，白景文等.伽玛刀治疗脑肿瘤及周围组织超微结构改变.功能性和立体定向外科杂志，1997,10(1):56　4　漆松涛,方陆雄,彭　林等.颅内肿瘤立体定向放射后被迫手术的原因及影响.中华神经外科杂志，1997,13（3):297　5　周良辅，陈星荣.立体定向外科，上海医学，1994,17(4):9 2409