抗肿瘤药物与研究及新药筛选

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1、抗肿瘤药物研究及新药筛选赵万洲博士南京凯基生物科技发展有限公司2009.10.30提纲•化疗药物的发展•肿瘤的药物治疗•抗肿瘤新药的发现和治疗靶点•抗肿瘤药物筛选及评价化疗药物的发展近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了发展。60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%

2、肿瘤患者可治愈。90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。1、细胞毒类抗肿瘤药2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物3、肿瘤新生血管生成抑制药物4、肿瘤耐药逆转剂5、分化诱导剂6、基因调节药物7、单克隆抗体药物肿瘤的药物治疗a、拓扑异构酶抑制剂b、胸苷酸合成酶抑制剂c、铂类抗肿瘤药物1、细胞毒类抗肿瘤药原理：真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ)是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶

3、Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。代表药物：喜树碱类化合物对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合物的形成和DNA复制。TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。a、拓扑异构酶抑制剂原理：胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。代表药物：培美曲塞它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸

4、依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度性过程，而在正常组织内浓度很底。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。b、胸苷酸合成酶抑制剂原理：铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与肿瘤细

5、胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。代表药物：顺铂和奥沙利铂c、铂类抗肿瘤药物a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂C、法尼基转移酶抑制剂2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物原理：PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。代表药物：依马替尼依马替尼一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，Bcr-Abl酪氨酸激酶是CML中由费城异常染色体引起的异常酪氨酸激酶。它

6、能抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性CML新鲜白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂原理：通过扩散进入肿瘤细胞，与EGFR的胞内段激酶结合区结合，从而抑制EGFR受体的磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，发挥抗肿瘤作用。代表药物：吉非替尼研究表明吉非替尼的作用通过上调P27KIP1和P21CIP/WAF1的表达，导致细胞G1期阻滞或诱导细胞凋亡。b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂原理：法尼基转移酶是近年来发现的与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶。抑制法尼基转移酶活性，阻止Ras蛋白的活化，可以

7、有效地抑制肿瘤细胞的增殖代表药物：替匹法尼c、法尼基转移酶抑制剂原理：原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物（称为TA抑制剂），是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。代表药物：angiostatin和endostatinAvastinEndostatin可直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生；   可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成；   可抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的增殖与肿瘤的生长；   可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x1,促使

8、血管内皮细胞凋亡加速。3、肿瘤新生血管生成抑制药物原理：根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药