wntβ-catenin信号转导途径wnt通路

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1、Wnt/β-catenin信号转导途径Wnt信号通路人类Wnt基因家族由19个成员组成，编码具有22或24个半胱氨酸残基的保守糖蛋白。Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径。Wnt途径的发现Wnt基因于1982年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因(小鼠Int-1和Int-3)。随后发现它与果蝇的无翅基因(wingless)属直相同源基因(orthologousge

2、ne)，从而将二者结合命名为Wnt基因。随着研究的不断深入人们发现Wnt基因家族非常庞大，为多基因家族，其基因结构从低等的无脊椎动物到脊椎动物乃至人类具有高度保守性，其同源序列达27-83%，对动物的生长发育起着至关重要的作用。Wnt基因编码的WNT蛋白，可启动细胞内信号传导途径，传导生长刺激信号，参与不同的发育机制，如细胞分化，移行，以及决定细胞命运的增殖等。因其启动蛋白为WNT蛋白，故命名为Wnt信号途径。1996年，Wnt途径的主要成员被相继确定和克隆。研究发现，这一信号途径主要包括三个环节，即由Wn

3、t配体与胞膜受体的特异性结合，引发胞内一系列级联反应，进而调节核内的基因表达。传统的信号途径系统观点认为，信号是从细胞表面到细胞核的线性传递。Wnt信号途径的起点为胞膜，由分泌性信号蛋白Wnt，通过跨膜的受体蛋白，经由多种细胞内蛋白将信号传至细胞核内。这点上看，它是一种与传统观点相一致的信号途径系统。然而许多研究发现，Wnt途径和其他细胞功能、信号传递过程相互交叉，不是直线型的结构，而是一个网络调节模式，具有几个关键调控点。Wnt途径总的框架1.Wnt/β-cantenin途径，即典型的Wnt/β-cant

4、enin信号途径(canonicalWnt/β-canteninpathway)。该途径通过β-cantenin的核易位，激活靶基因的转录活性。2.平面的细胞极性途径(planarcellpolaritypathway)，涉及RhoA和JunN端激酶以及细胞骨架的重排。目前还没有实验资料证明该途径参与肿瘤的发展。3.Wnt/ca2+途径，由Wnt5a和Wnt11激活，增加胞内Ca2+含量，激活蛋白酶C、磷脂酶C和转录因子NF-AT。Wnt/Ca2+途径可以和典型的Wnt/β-cantenin信号途径相互作用

5、，但是该途径在肿瘤发生中是否起作用尚不清楚。Wnt信号途径Wnt途径的组成和实现研究Wnt途径的组成，主要运用基因和分子生物学相结合的手段加以分析与认定，Wnt途径候选分子的确定标准为：该分子失去功能显性，则Wnt信号途径的功能即消失，而该分子获得功能时，Wnt信号途径也同时具有功能。经过十多年的研究，目前认为Wnt途径的主要组成为：Wnt信号蛋白，胞膜受体FZD家族，胞浆内β-catenin、Dsh、APC、GSK3等蛋白分子,细胞核内LEF/TCF转录因子家族等。胞内信号传递Wnt信号进入胞内后，将信号

6、传递给Dishevelled(Dsh)，活化的Dsh抑制由Axin、APC(adenomatouspolyposiscoli)和GSK-3β(serin/threonineglycogensynthasekinase3β)组成的复合物的活性,使β-catenin不能被GSK-3β磷酸化。磷酸化的β-catenin才可通过遍在蛋白化(ubiquitination)而被胞浆内的蛋白酶体所降解，由于非磷酸化的β-catenin不能被蛋白酶体降解，从而导致β-catenin在胞浆内积聚，并移向核内。当游离的β-ca

7、tenin进入细胞核内，即可与转录因子TCF/LEF(T-cellfactor/Lymphoidenhancerfactor)结合，激活TCF转录活性，调节靶基因的表达。因此,β-catenin是否磷酸化是该信号传递的关键因素。靶基因目前已经研究鉴定出多种Wnt途径的靶基因，它们在细胞增殖、分化以及肿瘤形成中起重要作用。主要包括：细胞周期和凋亡相关基因c-myc和cyclinD1,生长因子如VEGF(vascularendothelialgrowthfactor),胃泌素(gastrin)、HGF(hepa

8、tocytegrowthfactor)、c-met等。参与肿瘤进展的基因MMP7(matrilysin)、MMP26、CD44和Nr-CAM,转录因子ITF-2(immunoglobulintranscriptionfactor-2)和Id2,其他靶基因如COX-2等.由于这些因子在细胞增殖、分化以及肿瘤发生发展中分别体现不同的特点，因此Wnt信号传递是一种由多因子组成、涉及多个环节、多种调控的复杂过程。在正常生