sumo化修饰在肿瘤发生中的作用

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1、SUMO化修饰在肿瘤发生中的作用摘要SUMO化（类泛素化，SUMOylation）是一种翻译后修饰，即小类泛素化修饰物（SUMO）与靶蛋白共价、可逆性地结合过程。在哺乳动物中，SUMO现发现有四种亚型，即SUMO-1，-2，-3和-4。SUMO蛋白在细胞核组织和细胞活性的调控中起重要作用。SUMO在肿瘤发生相关过程中表达量显著提高，诸如细胞生长、分化、衰老、氧化应激以及凋亡。但是SUMO化修饰在癌症肿瘤发展中的作用尚不清楚。因此，本综述将阐述SUMO化修饰在肿瘤发展中的可能作用，并强调SUMO化修饰作为细胞周期调节蛋白的影响，以及对于肿瘤临床治疗前景的提示。值得注意的是，

2、在不同肿瘤组织中，SUMO表达量、SUMO化靶蛋白以及SUMO化通路功能会有所不同。关键词SUMO，肿瘤，泛素1.引言SUMO化（类泛素化，SUMOylation）是一种翻译后修饰，即小类泛素化修饰物（SUMO）与靶蛋白共价、可逆性地结合。最初研究发现了SUMO的四种亚型，即SUMO-1、-2、-3以及-4。这些蛋白质大小约12kDa，三维结构与泛素(ubiquitin)相似。与泛素不同的是，SUMO蛋白在N端结构域有一个10-25个氨基酸的尾部。SUMO，作为类泛素蛋白(Ubl,ubiquitin-likeproteins)家族的一员，与泛素有20%的相似性，SUMO-

3、2和-3有95%的相似性，常被称作SUMO-2/3，二者与SUMO-1有50%的相似性。SUMO最早在哺乳动物中被发现，被认为是一种与GTP酶激动蛋白RanGAP1共价结合的蛋白。本综述总结了SUMO化修饰的主要特征，重点阐述了SUMO化修饰在肿瘤发展中的作用的相关最新研究进展。1.1.SUMO及其功能SUMO与泛素竞争与底物的结合，因此蛋白的SUMO化修饰并不会导致蛋白酶体性降解。SUMO在一些过程中起重要作用，包括蛋白质稳定性的保持、转录调控、特定转录因子（如糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)、Myb、CAAT/增强子结合蛋白(CAA

4、T/enhancerbindingprotein,C/EBP)与SP3）的修饰。有很多研究表明，SUMO可以有效降低转录活性。若干基因启动子（例如热休克因子Oct4和Smad4的启动子）通过SUMO的激活需要有活性的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。SUMO参与一些细胞过程，例如有丝分裂、细胞生长与分化、衰老与凋亡。由于SUMO-1单倍不足或者SUMO-1基因座破坏导致的SUMO-1表达量改变与唇腭裂有关。最近研究表明SUMO-2/3参与有丝分裂与扩增的调节。Borealin，内着丝粒蛋白(INCENP)，生存素(Survivin)与极光激酶B抗原(AuroraB)是染色体过

5、客复合物(chromosomalpassengercomplex,CPC)的成分。极光激酶B(AuroraBkinase)在胞质分裂过程中连接纺锤丝与中心粒，起重要作用。极光激酶B的活性与细胞周期进程具有相关性，并且与染色体的运动与分离时的微管有关。生存素下调凋亡的发生。CPC调控重要的有丝分裂过程，例如纺锤体组装检验点与胞质分裂。Borealin是SUMO-2/3的主要靶蛋白，其受SUMO2/3的修饰过程特定发生在有丝分裂早期(G2/M期)。值得注意的是，SUMO化修饰的E3连接酶RanBP2与CPC相互作用，介导SUMO-2/3与Borealin的结合。Boreali

6、n的去SUMO化是由半胱氨酸蛋白酶Sentrin特异性蛋白酶3(cysteine-proteaseSentrin-specificprotease3,SENP3)催化的。SUMO化修饰对于在有丝分裂早期CPC与中心粒连接的过程中Borealin-SUMO-2/3复合体的形成与稳定是必要的。SUMO-2/3的沉默会阻碍SUMO-2/3与其底物的连接，阻止表达SUMO-2/3miRNA细胞的细胞分裂。近日，单核苷酸多肽序列测试结果鉴定出SUMO-4 有可能与1型糖尿病的病情发展有关。1.2.SUMO的结合过程蛋白SUMO化之前需要SUMO前体的激活，即在C端剪切非成熟SUMO

7、。这一起始步骤，在酵母中是由半胱氨酸蛋白酶(cysteineproteasesubiquitin-like-protein-processing,Ulps)介导的，在哺乳动物中是由SENP蛋白介导的。通过这一步骤产生了自由羧基末端甘氨酸残基。这些残基对于SUMO与靶蛋白的相互作用是必要的。与泛素化类似，SUMO化修饰级联反应包含SUMO激活酶(E1)，SUMO结合酶(E2)与多种SUMO连接酶(E3)。SUMO特定的E1激活酶已在酵母和人类中发现，由SUMO激活酶E1(SAE1)和SUMO激活酶E2(SAE2)组成，在酵母中二