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1、sLe^a-x与肿瘤血源性转移研究进展中国生物工程杂志ChinaBiotechnology,2007,27(6):92～95,...,:综述:一++—+++++.+.sLe与肿瘤血源性转移研究进展水彭云丽李静耿美玉(中国海洋大学医药学院青岛266003)摘要肿瘤细胞表面sLe的表达水平与组织病理学参数正相关,且是转移性疾病的一个很重要的预后指标.sLe与其配体E一选择素的结合启动了肿瘤血源性转移的发生.sLe与其配体的相互作用需要一定的活性构象,而基于模拟sLe的生物活性结构而设计的一类小分子化合物,可以有效地抑制
2、sLe与其配体的结合,从而发挥抗肿瘤作用.对sLe的分子结构,在人体内的生物合成,在人肿瘤组织中的分布,尤其是近年来sLe与肿瘤血源性转移关系的研究及以sLe为靶点的抗肿瘤药物的设计开发进行了综述.关键词sLe肿瘤血源性转移活性构象中图分类号R73—37肿瘤转移是一个多步骤,多环节,多因素参与的复杂过程.研究表明,肿瘤转移过程中均存在细胞黏附分子及其介导的黏附行为的改变.其中,肿瘤细胞与内皮细胞之间的相互作用是造成肿瘤器官特异性转移的重要环节.sk在许多肿瘤细胞表面表达量异常升高,其配体E一选择素是黏附分子选择素家
3、族的一员,主要表达于活化的内皮细胞表面,二者的相互作用在肿瘤血源性转移过程中发挥着至关重要的作用.1sLe1.1sLea/的分子结构sLe是由四个单糖组成的寡糖,其糖基组成为NeuNAcot2-3Gall3l-4(Fucal-3)GIcNAc.sLe是sLe的同分异构体,其糖基组成为NeuNAcot2-3Gall31-3(Fucal-4)GIcNAc~¨.它们的结构差异主要在于半乳糖基和岩藻糖基的连接方式,这是由于参与二者生物合成的糖基转移酶的不同所引起的.1.2sLea/x的体内生物合成收稿日期:2006—12-
4、04修回日期:2007-01-26国家重点基础研究发展规划("973"计划)资助项目(2003CB71640o)}}通讯作者,电子信箱:gengmy@mail.oucedu.casLe均为末端糖基化修饰,它们的生物合成过程受一系列糖基转移酶的调节.sLe为路易斯血型抗原,它的表达与路易斯血型密切相关,而sLe则与路易斯血型并无任何关系.sLe只表达于路易斯岩藻糖基转移酶(FucTⅢ)阳性的人群,而sLe则广泛存在于各种人群_2J.早在1986年,Holmes等人首次报道了sLe的生物合成过程,首先,在N一乙酰氨基葡
5、萄糖转移酶作用下将UDP—N一乙酰氨基葡萄糖基转移到糖受体上,继而在Bl4半乳糖基转移酶作用下将半乳糖基转移到N一乙酰氨基葡萄糖上.后续糖链的延伸有着严格的先后顺序,唾液酸化一定先于岩藻糖化发生,并且岩藻糖基转移酶是该生物合成过程的限速酶.人体中,参与sLe合成的岩藻糖转移酶有六种,分别为FucT11I一Ⅶ和FucTIX.目前为止,只发现FucT11I,V具有14岩藻糖转移酶的活性,参与了sLe的生物合成J.它们有不同的组织分布,如FucTⅦ主要分布于白细胞,同一组织部位也可能存在多种岩藻糖转移酶L4J.1.3sL
6、ea/x在人肿瘤组织中的分布某些肿瘤细胞,如卵巢癌,肺癌,肝癌和胃癌细胞与内皮细胞的黏附几乎可以完全被sLe的抗体阻断,说明sLe参与了二者的黏附过程.另外一些肿瘤细胞,包括绝大多数消化器官癌细胞,如结肠癌,胰腺癌,2007,27(6)彭云丽等:sLe'zx与肿瘤血源性转移研究进展93它们与内皮细胞的黏附并不能被sLe的抗体所阻断,但是可以被sLe的抗体阻断,说明sLe参与了这些肿瘤细胞与内皮细胞的黏附.2sLe与肿瘤血源性转移2.1肿瘤转移的过程肿瘤血源性转移是一个极为复杂的多步骤过程,每个环节都受到多种因素的影
7、响.人们一般习惯将整个肿瘤转移过程分为四步:(1)侵袭(invasion):在这一过程中,原发瘤细胞间同质黏附降低,部分肿瘤细胞从原发灶脱落,进而入侵邻近组织;(2)内渗(intravasation):从原发灶脱落的肿瘤细胞穿过血管或淋巴管内皮,进入循环系统.在循环过程中它们需要逃避免疫监视,只有幸存的细胞才有可能参与下一步过程;(3)外渗(cxtravasation):幸存的肿瘤细胞在远端部位穿过毛细血管内皮;(4)新的转移灶(secondarytumor)形成:转移的肿瘤细胞在新的宿主部位增殖,最终形成新的转移
8、灶_5_.2.2sLe~/参与的肿瘤转移过程sLe主要参与肿瘤转移的外渗过程.肿瘤细胞内渗进入血管后,随血液循环不断运动,如果要穿过血管内皮必须先要被内皮从血流中捕获,即肿瘤细胞与内皮细胞发生黏附,这与炎症反应中白细胞的外渗相似_6?J.此黏附过程又可分为两步,初始黏附主要是由肿瘤细胞表面糖链sLe和其配体E.选择素介导的,流体剪切力耐受是此黏附过程的主要特
