肿瘤转移机制研究进展

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1、恶性肿瘤发病率>100/10万人.年死亡人数>500万人/年（worldwide)，占全球死亡人数12%发达国家居第一位，发展中国家居第二位城市35-55岁人口中死因第一位（China）WHO公布:新增癌症患者700万人/年大于1/4~1/3的肿瘤患者死于复发与转移肿瘤转移肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移转移是恶性肿瘤最本质的表现80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移只有不到0.01%的肿瘤细胞能完成转移过程肿瘤转移的基本过程肿瘤相关基因的调节和信号传导肿瘤细胞、机体、靶组织相互影响

2、、作用多基因调控多步骤发展肿瘤细胞的增殖，早期原发癌生长肿瘤血管生成肿瘤细胞侵入基质进入脉管系统癌栓形成继发组织器官生长（肿瘤细胞的运动性与趋化性）纤溶酶、组织蛋白酶、胶原酶钙粘连素、电荷、压力EGF、AMF、TGF内容提要概述转移瀑布的形成肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移器官影响因素侵袭生长和转移的遗传学基础转移过程的渐成学影响因素3个理论解释肿瘤转移的起始信号①肿瘤转移潜能是由于肿瘤形成早期的基因突变引起的。②与淋巴细胞的迁移机制类似，肿瘤的环境因素如AMF(autocrinemotilityfactor)、EGF、趋化因子、神经递质等是肿瘤转移的起始因素。③肿瘤细胞通

3、过与髓系干细胞进行细胞融合而获得转移潜能转移瀑布的形成早期原发癌生长肿瘤血管形成恶性优势克隆形成，侵入基层进入脉管系统，癌栓形成肿瘤细胞的定位肿瘤细胞的游出及继发性生长转移病灶中的血管生成免疫逃逸肿瘤直径≥1～2mm，血管生成因子分泌多种蛋白酶肿瘤浸润从受精卵开始→多细胞机体（繁殖后代）多细胞共同协作（信号传导机制进化了，细胞生长，分化得以协调，执行生物学功能）如果一个细胞或若干细胞发生突变（该细胞竞争空间和营养，扰乱了细胞分裂和细胞协作）某些细胞形成克隆——肿瘤（Tumor，良、恶性）形成癌（Cancer，恶性）肿瘤的转移的核心问题肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质侵袭

4、附近血管和淋巴管而进入循环系统与血小板和靶点处内皮细胞黏附，穿出脉管系统在靶点（特异性器官）处形成新的克隆有效地逃避机体免疫清除“肿瘤干细胞”数目极少，但具有高度的成瘤性,是肿瘤发生、发展及转移根源内容提要(二）肿瘤转移的器官选择性局部播散：解剖和机械因素远处转移：器官特异性内容提要（三）肿瘤转移器官特异性影响因素1.肿瘤细胞的异质性同一瘤体包括多种转移能力不同，对不同脏器选择能力不同的细胞克隆2.器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响器官微环境自分泌、旁分泌、内分泌的正性、负性生长信号间的综合平衡。3.器官微环境内转移介质分子的影响生长因子、黏附分子、趋化因子等不仅是肿瘤增殖

5、重要因素也是肿瘤转移的起始因素器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响机体在特定条件产生的生理信号促进相应器官转移性肿瘤生长人结肠癌、肾细胞癌皮下接种裸鼠部分切除肝脏或肾脏相应肿瘤生长加速影响因素器官微环境内转移介质分子的影响胰岛素样生长因子（IGF）细胞进入DNA合成期细胞生长肝细胞高表达胰岛素样生长因子转移癌细胞进入生长状态肝细胞转移灶影响因素趋化因子CXCL12及其受体CXCR4高表达趋化因子CXCL12及其受体CXCR4体外试验CXCL12是目前已知唯一能与CXCR4N端结合并与CXCR4的第二胞外环相互作用启动下游信号转导通路Lee等发现CXCL12与CXCR4结合后使

6、黏着斑激酶(FocalAdhesionKinase,FAK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinsitol-3-kinase,PI-3K)磷酸化而促进乳腺癌细胞的转移,PI-3K抑制剂能够阻止乳腺癌细胞的转移。Helbig等研究证实,NF-κB)通过直接上调CXCR4的表达而调整乳腺癌细胞的活性,内容提要二、侵袭生长和转移的遗传学基础（一）转移克隆的起源肿瘤异型性学说:机体存在具有高度转移能力的恶性细胞克隆不同转移潜能由不同遗传编码的细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生血凝因子或血管生成因子对免疫反应的应答力等因素所

7、决定（二）肿瘤转移相关基因内容提要肿瘤干细胞：具有无限增殖潜能、可自我更新的肿瘤细胞无成体干细胞的自稳调控能力缺乏分化、成熟能力对信号转导途径进行自我更新的负反馈调节能力倾向于累积复制错误JohnDick：急性髓性白血病CD34+CD38-免疫缺陷小鼠NOD/SCID移植性肿瘤其他：乳腺癌CD44+CD24-或低表达免疫表型克隆优势学说：遗传易感性肿瘤转移细胞：多基因表达特点与特定的生物学特征人乳腺癌细胞系MDA-MB-231免疫缺陷小鼠NOD/SCID诱发骨及肾上腺转移基因芯片MDA-MB-231原发灶与转移灶预后不良基因表达癌细胞群体