肝豆状核变性的诊断与治疗指南

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1、肝豆状核变性的诊断与治疗指南帕金森病与运动障碍学组神经遗传病学组中山大学附属第一医院神经内科梁秀龄安徽中医学院神经病学研究所杨任民复旦大学附属华山医院神经内科吴志英福建医大附属第一医院神经内科王柠中山大学附属第一医院神经内科李洵桦安徽中医学院神经病学研究所王训肝豆状核变性(Wilsondisease,WD)常染色体隐性遗传，铜代谢障碍疾病单基因病，致病基因ATP7B它是至今少数几种可治的神经遗传病之一关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差临床特点发病年龄多在5～35岁，3岁及70岁也有报道临床表现神经症状和精神症状肝损害症状

2、其他：镜下血尿、溶血性贫血、骨关节病等角膜K-F环（7岁以下患儿少见）运动障碍、精神症状化验检查铜代谢相关的生化检查血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，患者＜200mg/L，＜80mg/L强烈提示WD24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg肝铜量：正常肝铜量＜40～55μg/g(肝干重)，患者＞250μg/g(肝干重)血常规：血小板、白细胞或/和红细胞减少尿常规：镜下血尿、微量蛋白尿辅助检查肝脏检查肝功能：可能异常B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化脑影像学检查（

3、CT或MRI）：豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大诊断临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD临床症状两条染色体都检出ATP7B突变可确诊为WD诊断对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD，并进行WD的相关检查对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查WD患者24小时基础尿铜≥100μg；血清CP＜80mg/L是诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除外

4、肝型WD的诊断疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实阳性家族史对诊断WD有重要意义诊断对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验：先服青霉胺500mg（体重不计），12小时后再服500mg，当日收集24小时尿量测铜，如＞1600μg对诊断WD有价值。成人此项检查意义未定。对WD患者的一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体型检测。治疗原则早期治疗，终生治疗选择适当治疗方案药物治疗的监测：肝肾功能血尿常规24小时尿铜前3个月每月复查1次，病情稳定后3个月查1次每3～6个月检查1次肝脾B超治疗方案饮食治疗：低铜饮食药

5、物治疗驱铜及阻止铜吸收的药物对症治疗药物中药治疗手术治疗：脾切除和肝移植康复及心理治疗驱铜及阻止铜吸收的药物络合剂驱铜：D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀阻止肠道对外源性铜的吸收：锌剂、四硫钼酸盐D-青霉胺疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主要的治疗药物青霉素皮试阴性才可服用空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂从小剂量（250mg/d）开始，每3～4天递增250mg，维持剂量成人为750～1000mg/d，小儿剂量为20～30mg/kg.dWD孕妇在整个怀孕期应继续用药，但要减量个体

6、化给药根据年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用时间。严重肢体痉挛、畸形和严重构音障碍的脑型患者慎用或不用疗效观察和减量指标每2-4周检测24小时尿铜多次测定24小时尿铜量均为200-500μg左右，且症状稳定，表示用量足够，可减量或间歇用药，例如服两周停两周，或服10日停10日。不良反应早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种自身免疫疾病和血液病等过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松约37%～50%患

7、者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆锌制剂疗效确切、副作用少目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一症状前患者儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者妊娠患者：对胎儿无致畸作用不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗锌剂的缺点是起效慢（4～6个月），严重病例不宜首选。锌制剂种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌剂量：成人150mg/d(以锌元素计)，分3次服；5岁以下50mg/d，分2次服；5～15岁75mg/d，分3次服。餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物单

8、用锌剂治疗WD，24小时尿铜量＜125μg提示治疗量已满意二巯丙磺酸钠推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗程不良反应：主要是消化道症状。约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重二巯丁二酸钠胶囊推荐用于有