纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展

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1、纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展胡蝶1，2，胡一桥1，孟政杰3*(1．南京大学生命科学学院国家医药重点实验室，江苏南京210093;2．南京大学附属鼓楼医院妇产科，江苏南京210093;3．南京工业大学生物与制药工程学院，江苏南京210093)提要:纳米晶体作为一种新型载药系统，可有效提高药物的溶解性及生物利用度，可用于多种递药系统，已成为药剂学研究的新热点。通过查阅相关文献，对纳米晶体技术的制备工艺、表征及其在各种药物递送方面的应用进行了综述。关键词:纳米晶体;制备技术;药物递送;生物利用度;给药系统中图分类号:Ｒ94文献标志码:B文章编号:1006－0

2、103(2014)01－0087－04DOI:10．13375/j．cnki．wcjps．2014．01．032据统计，约有40%通过高通量药物筛选而获得的活性物质是难溶的，这极大地阻碍了新药的临床运用［1－2］。随着制剂技术的发展和新型药物辅料的出现，药剂学家们发明了一系列解决药物生物利用度低的新方法，包括前药设计、环糊精包裹、脂质体、固体分散体等技术［3－4］。但这些技术通常要求药物分子有特定的理化特征且不适合大规模生产，例如环糊精包裹技术要求药物微粒有合适的分子大小和形状才可嵌入环糊精中，导致运用上述技术生产的上市产品寥寥无几。纳米晶体技术由于其独特的优势

3、，目前广泛用于各种药物递送系统，成了药物研发的热点。该技术最早用于食品和化妆品工业，自20世纪90年代以来，国外开始将该项技术运用到药剂学领域，可降低药物的生产成本、提高药物的疗效和安全性，同时，适合药物的大规模生产。目前运用该技术上市的药物已有6种，同时20余种产品处于临床研究阶段［5－6］。纳米晶体载药系统是指不含有基质材料，仅有晶体药物分子和极少量表面活性剂就可达到稳定的胶体分散体系，通常粒径为10～1000nm，具有载药量高、不良反应小等特点，仅需简单的后续操作即可制备成适合口服、静脉注射、鼻腔给药的药物制剂［7］。现就其制备方法及其在各给药系统中的应用

4、进行分析对比，总结各技术方法的优缺点。1制备工艺纳米晶体药物的制备方法分为两大类:top－down和bottom－up，前者是指将粒径较大的药物分子逐步裂解，降低粒径;后者是指将原子或分子状态的药物组装成较大的系统。基于以上原理，发明了一系列用于生产粒径可控、分布均匀、污染较少的药物纳米晶体的制备技术，包括介质碾磨技术、高压均质技术、高压控制沉淀技术、超临界技术等［8］。1．1介质碾磨技术介质碾磨技术是最常见的制备纳米晶体的技术。受到绘画、印刷业的启发，最早运用该技术制备粒径为169nm的达那唑药物纳米晶体，由Elan公司申请专利，命名为Nanocrystal

5、技术。目前已有5种利用该技术生产的新药通过了美国FDA的批准并上市［9－10］，分别是惠氏公司的免疫抑制剂Ｒapamune(西罗莫斯)、默克公司的反催吐剂Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的降血脂药Tricor(非诺贝特)、帕尔医药的MegaceES(甲地孕酮)和杨森公司的静脉注射药Invega(帕潘立酮)。利用介质碾磨技术将普罗布考颗粒的粒径从17．1μm降低到77～176nm［11］，体内实验表明:普罗布考纳米晶体的生物利用度是粗粉末的3．06～3．54倍，该技术可大规模生产粒径为100～200nm的药物晶体，将药物分子、稳定剂和分散介质按比例混合

6、后通过充满碾磨介质(通常包括玻璃珠、聚苯乙烯树脂珠、氧化锆珠等)的碾磨室，在碾磨杆的带动下，转动产生巨大的机械剪切力，使药物分子和碾磨介质间相互作用，打破药物的晶格结构和改变颗粒的特征。由于药物特征的不同，药物分子通常要碾磨几小时到几天的时间才能获得期望的粒径［12－14］，同时，为保证产品的质量和纯度，碾磨介质的种类、搅拌速度、温度等工艺参数均需要经过科学的研究。介质碾磨技术的首要特征是统一性，几乎所有的药物分子都可运用介质碾磨技术来缩小粒径，该技术原理简单，适合大规模生产。但碾磨过程中，碾作者简介:胡蝶(1987—)，女，正攻读生物化学与分子生物学的硕士学位

7、。Email:hudievanessa@163．com*通信作者，Email:beijh@163．com磨介质的磨损会对产品产生污染，从而影响产品的纯度。因此，碾磨介质是保证产品质量的关键。目前运用高度交联聚苯乙烯树脂作为碾磨介质，可显著提高产品纯度，从而保证了产品的质量。1．2高压均质技术根据作用原理不同，高压均质通常被分为两类:微流体技术和活塞狭缝均质技术。微流体技术基于喷气气流原理，在高压的条件下，把药物分子高速喷射进入Y或Z型碰撞腔内，利用微射流产生的颗粒碰撞、空穴效应和剪切力的共同作用降低药物粒子的粒径。该技术适合材质较软的药物分子，为了获得理想的产品

8、，常需要多达50～100