前体药物应用于透皮给药的研究进展

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1、前体药物应用于透皮给药的研究进展作者：朱全刚胡晋红殷瑞华刘少明【关键词】前体药物　　【摘要】目的综述前体药物应用于透皮给药的研究进展。方法查阅国内外透皮给药研究中前体药物应用的相关文献。结果前体药物能够改变原药的某些理化性质，使其更好地透过皮肤，并可在透皮过程中分解成原形药物。结论前体药物应用是改善药物透皮吸收特性的一种很有前途的方法。　　透皮给药系统（TransdermalDrugDeliverySystems，TDDS）是指药物以一定的速度通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环到达作用部位产生疗效的一

2、类制剂。TDDS可以避免口服给药引起的胃肠道刺激及肝脏首过效应，使药物以更稳定地速度直接进入血流，有利于保持血药浓度的恒定，而且能随时中断治疗，提高了病人用药的顺应性和安全性。但对大多数药物来说，由于它们理化性质的限制，在很大程度上阻碍了透皮给药系统的应用。因此，对一些药物结构进行化学修饰，制成具有生物可逆性形式的前体药物，从而通过改变药物的某些理化性质来使药物更好地透皮吸收。本文简要综述透皮给药研究中前体药物应用的进展。9　　1前体药物的设计为了增加药物通过皮肤的速率，可对药物结构进行化学修饰，制成

3、前体药物。亲水性药物制成脂溶性大的前体药物可增加在角质层内溶解度，强亲脂性的药物引入亲水性基团有利于从角质层向水性的活性皮肤组织分配，因此设计前体药物的主要目标是引入既可增加亲水性、又能增加亲脂性的功能基团［1］。理想的前体药物应不引起皮肤的损伤和刺激，不影响皮肤的正常生理和生化，其在皮肤内的生物转化率等于透皮速率。由于大多数酶对药物的代谢有比较专一的结构要求，因此可以利用该性质设计出符合要求的理想前体药物，从而在透皮过程中通过酶的作用富集或选择性吸收其中有用的异构体。　　2前体药物的应用2.1普萘洛

4、尔普萘洛尔（Propranolol，PL）是一种临床常用的β受体阻滞剂，口服给药生物利用度低且不稳定，透皮给药是其很有前途的一种给药方式。Ahmed等［2］9将普萘洛尔己酰化后（caproyl-PL），利用无毛小鼠的完整皮肤、胶带剥离皮肤及经氟磷酸二异丙酯（DFP）处理皮肤进行体外透皮实验，所有前体药物的渗透系数均增加，其中R-普萘洛尔己酰酯的渗透系数提高了52倍，而且都表现出极高的立体选择性水解（R>S），但经DFP处理过的皮肤则没有立体选择性水解。亲脂性前体药物比原形药物容易透过角质层，而原

5、形药物则比前体药物容易透过活性表皮。与S-前体药物不同，R-前体药物在表皮中几乎全部转化为原形药物，且易于透过真皮层，从而导致立体选择性渗透。Ahmed等［3］还报道了10种普萘洛尔前体药物在无毛小鼠皮肤、肝脏及血浆中水解的立体选择性特征及酯酶代谢性质，发现皮肤比肝脏和血浆显示出非常高的立体选择性水解特征，皮肤酯酶对普萘洛尔前体药物水解的机制类似于血浆酯酶。Udata等［4］利用手性修饰基因2-苯基丁酸和普萘洛尔生成四种异构体（1S2S、1S2R、1R2S、1R2R），发现前体药物是通过提高它们的脂溶

6、性来提高药物的经皮渗透速率，经皮渗透速率为1S1S>1R2S>1S2R>1R2R>R≈S，其中1S2S的经皮渗透速率提高了30倍，而前体药物在皮肤中的水解速率为1S2R>1R2R>1R2S>1S2S，提示在该类前体药物中第二个手性碳原子的构型对水解的影响较大。2.2非甾体抗炎解热镇痛药非甾体抗炎解热镇痛药物（NSAIDS）是临床最常用的一类药物，口服给药易引起消化道溃疡和出血，因此有关它们经皮给药的研究一直受到人们的重视，特别适于局部炎症的疼痛的治疗。Raut

7、io等［5］9合成了酮洛芬（Ketoprofen，KP）和萘普生（Naprofen，NP）的一系列酰氧基烷基酯前体药物（acyloxyalkyl-KP，acyloxyalkyl-NP），它们的脂溶性都比原形药物有所提高，但水溶性也明显降低。在pH7.4的缓冲液中前体药物比较稳定，在80%人血浆和人皮肤组织匀浆中酮洛芬前体药物的半衰期分别为4～44min和13～403min，而萘普生前体药物在80%人血浆和人皮肤组织匀浆中的半衰期分别为9～137min和30～158min，说明前体药物在经皮渗透中可水解

8、成原形药物。由于前体药物的水溶性过低，因此除其中水溶性最高的乙酰乙二醇酯（NP-CH2CH2OCOCH3）的经皮渗透速率略有提高外，其余几种前体药物的渗透速率都很低。Bonina等［6］利用聚氧乙烯乙二醇合成了酮洛芬、萘普生和双氯芬酸（Diclofenac，DC）的一系列聚氧乙烯酯前体药物（polyˉoxyethylene-KP，polyoxyethylene-NP，polyoxyethylene-DC），所有这些前体药物均具有较好的水溶性和快速的酶水解