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1、综述青霉烯及其代表药物的研究进展班级：08药学（1）班学号：08312014姓名：何维伟摘要:?青霉烯是一类非典型的??内酰胺类抗生素。与其它的??内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比,其结构明显不同。因其具有广谱的抗菌活性,对??内酰胺酶的高度稳定性,对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素,对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,是一类新的抗感染药物。对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。关键词:?青霉烯;法罗培南;??内酰胺酶;青霉素结合蛋白，亚胺培南、美洛培南、帕尼培南。碳青
2、霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。抗菌活性 亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对
3、本品耐药。亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。对β-内酰胺酶的稳定性 碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性
4、。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。与青霉素结合蛋白PBPs的作用 PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP的亲和性依次为PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。作用机制 ??内酰胺环和细菌的靶蛋白相互作用,是??内酰胺类抗生素保持抗菌活
5、性必不可少的结构。不同的侧链和杂环结构反映了不同??内酰胺类抗生素之间不同的分子立体结构和理化性质。这些性质联合影响着药物分子穿过细胞膜的能力(使之能够和靶蛋白结合,增加其抗菌活性)、与血清蛋白结合的能力(影响药动学)、与??内酰胺酶结合的能力(影响对细菌耐药机制的敏感性和药物在机体内的稳定性)、以及进入机体不同组织的能力。与其它??内酰胺类抗生素相似,青霉烯类能穿过细菌细胞膜,并与青霉素结合蛋白(PBP)结合,阻止细菌细胞壁的合成。与许多??内酰胺类相比,青霉烯与PBP的亲和力更高[5]。尤其是对PBP2b的亲和性最为显著,这也部分解释了青霉烯类对青霉素敏感性降新药介绍：1对肾脱氢
6、肽酶-Ⅰ不稳定的碳青霉烯类抗生素亚胺培南(imipenem)是硫霉素的N2亚胺甲基衍生物,具有β2内酰胺类抗生素的药理作用,且能有效地穿透细胞,并对多种的β2内酰胺酶稳定,具有超广谱的抗菌活性[1]亚胺培南（imipenem）：本品是美国默克公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素，1979年研制开发，1985年首次在德国上市，该药具有对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广等特点。亚胶培南对肾脱氢肽酶-Ⅰ（DHP-Ⅰ）不稳定，降解后可产生肾毒性，故临床上使用的是其与西司他汀钠1:1的复合制剂，商品名：泰能（Tienam）。中国从1992年开始进口至今，亚胺培南几乎能耐受所有主要类型的β-内酰
7、胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，且在体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起杀菌作用。西司他汀为肾脱氧肽酶-Ⅰ抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性。【3】本品对绿脓杆菌和厌氧菌有强大作用，对大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、痢疾志贺氏杆菌、沙门氏菌、奇异变形杆菌、产气杆菌等与头孢他啶、头孢曲松等第三代头孢菌素类相似。【4】对阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门氏菌属、不动杆菌等耐药性较强的革兰阴性菌的抗菌活性远好于头孢曲松等【5】。泰能对敏
