3_羧酸碳青霉烯和硫霉素的生物合成研究进展

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1、·综述与专论·82011，Vol．35，No．12011年第35卷第1期第8页ProgressinPharmaceuticalSciencesdoi:10．3969/j．issn．1001－5094．2011．01．0023-羧酸碳青霉烯和硫霉素的生物合成研究进展1121*黄娟娟，李继安，付骋宇，邵雷(1.上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海200437;2.陕西出入境检验检疫局，西安710068)［摘要］3-羧酸碳青霉烯和硫霉素均属β-内酰胺类抗生素，具有重要的临床应用价值。讨论3-羧酸碳青霉烯和硫霉素的生物合成途径和影响因素，并介绍一些相关的新化合物，旨在为

2、改进该类抗生素的发酵条件及利用组合生物合成技术创制新药提供参考和思路。［关键词］碳青霉烯;生物合成;3-羧酸碳青霉烯;硫霉素［中图分类号］R978.1［文献标志码］A［文章编号］1001－5094(2011)01－0008－07AdvancesinResearchonBiosynthesisof(5R)-carbapenem-3-carboxylicAcidandThienamycin1121*HUANGJuan-juan，LIJi-an，FUCheng-yu，SHAOLei(1.StateKeyLabofNewDrugandPharmaceuticalProcess，Shangh

3、aiInstituteofPharmaceuticalIndustry，Shanghai200437，China;2.ShanxiEntry-ExitInspectionandQuarantineBureau，Xi'an710068，China)［Abstract］(5R)-carbapenem-3-carboxylicacidandthienamycinaremembersoftheβ-lactamfamilyantibioticsandtheyareveryimportantinclinicaluse.Theadvancesinresearchonthebiosynthesis

4、andtherelatedadjustingfactsof(5R)-carbapenem-3-carboxylicacidandthienamycin，andsomenewcom-poundswerebrieflyintroduced，soastoprovidereferencesandthoughtsforoptimizingfermentationcondi-tionsofthiskindofantibioticsandsynthesizingnewcompoundsbycombinatorialbiosynthetictechnique.［Keywords］carbapene

5、m;biosynthesis;(5R)-carbapenem-3-carboxylicacid;thienamycin碳青霉稀类抗生素是一类重要的非典型β-内达减少，或因变异而产生一些能快速降解碳青霉酰胺类抗生素，具有效价高、抗菌谱广及对β-内酰烯的β-内酰胺酶，则都将导致对碳青霉烯类药物［1］［2-3］胺酶稳定的特点，故临床应用价值较高。此类产生耐药性。抗生素的结构特点是其青霉烷母核的1位为碳原3-羧酸碳青霉烯［(5R)-carbapenem-3-carboxylic子，并在2，3位间形成双键。其作用机制是通过acid，1］和硫霉素(thienamycin，2)均属于碳青霉稀与青

6、霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁类抗生素，但因易被人体内的肾脱氢肽酶-1(DPH-的合成。由于其C6羟乙基侧链在β-内酰胺酶的1)水解，不能直接用于临床，故需进行结构修饰，如催化位点形成了空间位阻，因而对β-内酰胺酶稳由默克公司研制的、第一个上市的碳青霉稀类抗生定，但若细菌的PBPs结构使得自身的通道蛋白表素亚胺培南(3)即是硫霉素经化学修饰后的产物，［接受日期］2010-10-22*通讯作者:邵雷，副研究员;［项目资助］国家重大新药创制科技重大专项研究方向:微生物与生化药学;(No.2009ZX09301-007)Tel:021-62479808/451;E-mail

7、:feihusl@yahoo.com.cn2011，Vol．35，No．19·综述与专论·ProgressinPharmaceuticalSciences2011年第35卷第1期第9页其与DPH-1抑制剂(如西司他丁)合用，可抑制饰，增加了稳定性，其抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培［4］［2］98%以上的主要临床致病菌;另一个此类抗生素南相似，并具有一定的抗菌后效应，且无需与酶美罗培南(4)则是通过对3-羧酸碳青霉烯侧链的修抑制剂合用。［5，9］环;最后，碳青霉稀合成酶(C