雷公藤内酯醇抗血液系统恶性肿瘤机制研究进展论文

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1、雷公藤内酯醇抗血液系统恶性肿瘤机制研究进展论文【关键词】雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇(triptolide，TL)是从卫矛科雷公藤植物雷公藤中分离到的二萜内酯化合物，与其他结构相似的雷公藤多甙相比，TL具有抗瘤谱较广、抗癌活性最强的特性。TL在体内有明显抗鼠白血病和体外抗人鼻咽癌的作用,并可较好地抑制人早幼粒白血病细胞、T细胞淋巴瘤和人肝细胞癌的生长,对淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、胆管癌等细胞株或人体肿瘤细胞系具有明显地抑制增殖、促调亡和控制转移的作用，并与其他化疗药物有抗肿

2、瘤的协同作用。兹就近年来TL抗血液系统肿瘤机制研究做一综述。1生物特性TL是从雷公藤中分离出的含有一个独特的三环氧结构和一个α、β一不饱和五元内酯环的松香烷骨架结构的二萜类三环氧内酯化合物。外观呈无色针状结晶体，相对分子质量为360，分子式为C2OH24O6，在体内化学性质稳定,生理活性强。易溶于二甲亚砜、丙酮等有机溶剂。口服或静注后在体内分布以肝脏浓度最高.freelol/L和27.5nmol/L3。另一实验证实TL能明显抑制B细胞淋巴瘤细胞株Raji细胞的增殖，其生长抑制作用呈时间、剂量依赖性，

3、IC50为25nmol/L，抗增殖作用可能与抑制黏着斑激酶（FAK）的蛋白质含量及活力的表达有关4。文献还报道小剂量TL即可明显抑制急性淋巴细胞白血病Molt4细胞株的增殖，可能机制为通过诱导Molt4细胞异常甲基化的p15基因去甲基化，从而使p15基因恢复表达，对细胞周期起负调控作用5。Yang等6发现TL能使细胞周期阻滞于G0—G1期，诱导细胞周期调节子和存活基因的表达，可导致促细胞周期蛋白复合物如cyclinA/cdk2、cyclinB/cdc2、cyclinD1、cmyc、pRb的磷酸化形

4、式等表达减少。研究还证明TL能显著抑制人类红白血病细胞株K562细胞的生长，降低其存活率，其机制是能阻滞细胞周期于G2/M期，从而扰乱了肿瘤细胞的运行机制，有效遏制了肿瘤细胞的恶性生长7。而另有报道TL只能造成S、G2/M期细胞发生细胞凋亡，却不能导致G0/G1期细胞发生细胞凋亡，其作用机制有待进一步研究阐明。2.2促凋亡作用及相关信号转导机制凋亡是多细胞生物发育及成体中维持体内平衡的一种正常事件，凋亡的异常是机体发生肿瘤的重要机制。研究表明，TL抗肿瘤过程可能涉及到多种与凋亡相关的信号转导途径。2

5、.2.1TL能诱导细胞出现形态上的凋亡表现研究发现TL能诱导细胞出现形态上的凋亡表现，包括DNA的断裂、染色质的凝集、细胞膜起泡等。Choi等8发现，用TL25nmol/L作用于U937人幼单核细胞24h，细胞可出现凋亡的上述形态学表现。2.2.2TL诱导凋亡与caspase关系凋亡途径一旦被启动，最终是通过产生的胱天蛋白酶（caspase）级联中的酶促放大作用诱导细胞凋亡。其中caspase3是细胞凋亡的重要执行者，降解聚(ADP核糖)聚合酶poly(ADPribose)polymerases

6、（PARP）、蛋白激酶Cδ、DNA碎裂因子45、Bax等底物，抑制DNA修复并启动DNA的降解，使细胞不可逆地走向死亡。研究发现TL诱导凋亡可能通过线粒体途径通路或者线粒体途径与受体途径来实现。2008年2月曾国英等：雷公藤内酯醇抗血液系统恶性肿瘤机制研究进展第1期2008年2月河北北方学院学报（医学版）第1期有报道TL通过激活胱天蛋白酶的caspase8，9，3和裂解DNA修复酶PARP来诱导骨髓瘤细胞凋亡。Yang等6用TL处理人乳腺癌MDA435细胞株时也研究发现，TL可以激活凋亡途径中两个

7、关键分子caspase3和PARP，发生切割的caspase3明显增加，PARP发生了从完整的分子到亚单位的转换。caspase抑制剂可明显抑制TL对caspase3的活化诱导作用，并证实TL诱导凋亡与氧自由基的产生没有关系。另有报道TL在100nmol/L甚至更低浓度水平，有效地诱导了不同的白血病细胞株凋亡，TL诱导caspase依耐的细胞凋亡伴随着XIAP(Xlinkedinhibitorofapoptosisprotein)过度表达水平的显著下降，而且TL可诱导线粒体膜电位的丢失和细胞

8、色素C的释放，Caspase9敲除细胞对TL是耐药的，而caspase8缺乏的细胞对TL却是敏感的，提示线粒体途径对TL诱导的凋亡的关键性，而非细胞受体途径9。Choi等8也认为TL对人幼单核白血病细胞U937细胞株产生的细胞毒作用主要是通过caspase3激活相关的凋亡途径，并且和XIAP的降调节密切相关。浓度范围引起DNA的断裂、细胞停滞在S期、线粒体细胞色素C的释放、caspase8和caspase9的同时激活，而同时抑制caspase8和caspase9