雷公藤内酯醇丁二酸单酯制备工艺、理化性质及抗肝癌活性研究

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1、湖北中医药大学学位论文原创性声明本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：茜的赴勘I≥年F月叼日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解湖北中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学

2、位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部份内容，可以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文；学校可以根据国家或湖北省有关部门的规定送交学位论文。同意《中国优秀博硕士论文全文数据库出版章程》的内容。同意授权中国科学技术信息研究所将本人学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。(保密论文在解密后遵守此规定)论文作者签名：右恤导师签名：加箩歹月1日夕。目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．IABSTRACT．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．

3、．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．III缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。．VI前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．VIIVII丹qi雪⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．第一章雷公藤内酯醇丁二酸单酯制备工艺研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11仪器与试药⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12方法与结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．13第二章雷公藤内酯醇丁二酸单酯理化性质研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．141仪器与试药⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．152方法与结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．153小结与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．22第三章雷公藤内酯醇T-酸单酯抗肝癌活性初步评价⋯⋯⋯⋯．251仪器与材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．252方法与结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯．263小结与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯351雷公藤内酯醇抗肿瘤活性体内评价研究概况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯352雷公藤内酯醇抗肿瘤作用机理研究概况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38结语与创新⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．49附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50致i射⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54中文摘要雷公藤内酯醇，亦称雷公藤甲素，是从雷公藤、昆明山海棠及东北雷公藤等植物中提取分离出来的环氧二萜内酯类化合物，是中药雷公藤的主要有效成分之一。雷公藤内酯醇具有广谱的抗肿瘤作用，对肝癌亦有良好的抑制活性。然而，由于它的水溶性低，造成其体内摄入与治疗有效性差，加之它的毒性强，极大的限制其在临床上的应用。本研究以雷公藤内酯醇为先导化合物，制备其衍生物雷公藤内酯醇丁二酸单酯，目的是在保持其抗肝癌活性的基础上，改善它的水溶性差及毒性大的问题，为扩大雷公藤内酯醇的临床应用范围及抗肝癌

7、药物的研发提供理论依据。为了探讨雷公藤内酯醇衍生物的最优合成工艺，本课题对其制备工艺进行系统研究。目标化合物由雷公藤内酯醇与丁二酸酐在催化剂作用下发生酰化反应所制得。预试验参照文献报道进行，单因素试验重点考察反应温度、反应时间、反应物投料摩尔比及催化剂用量4个因素对反应的影响，在上述研究基础上，以目标产物的收率为评价指标，应用L9(34)正交试验设计的方法筛选最优制备工艺，结果为：雷公藤内酯醇与丁二酸酐投料摩尔比为1：12，反应温度35。C，反应时间48h，催化剂用量为45mg。该最优工艺反应条件温和，

8、产品收率高，稳定可行，适合工业化生产。为了考察雷公藤内酯醇衍生物的主要理化性质，本课题对雷公藤内酯醇丁二酸单酯的溶解度和油水分配系数进行了研究。首先建立专属性强、稳定可靠的雷公藤内酯醇丁二酸单酯含量测定方法，然后采用摇瓶．高效液相色谱法测定其在不同pH介质中的溶解度及油水分配系数。结果显示：37。C时，雷公藤内酯醇丁二酸单酯在水中的溶解度为102．6999／mL，在正辛醇一水中的油水分配系数为16．61(109P=1．22、)。雷公藤内酯醇