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1、持续高血糖状态对胰岛β细胞功能的影响?综述与进展?JMedRes,Dec2007,Vo1.36No.12持续高血糖状态对胰岛p细胞功能的影响.韦静彬蒙碧辉胰岛B细胞是体内唯一能产生胰岛素的细胞.1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)和2型糖尿病(T2DM)最主要的代谢紊乱是长期的高血糖状态,这是由于B细胞丧失和(或)功能缺陷引起胰岛素缺乏的结果.而长期高血糖状态又会使B细胞的功能进一步受损,形成恶性循环.本文复习近年文献,就高血糖状态对B细胞的毒性作用机制进行综述.一,高血糖通过氧化应激损伤B细胞BrownJee提出的糖尿病并发症的共同机制学说,引起了广泛关注
2、.该学说的核心是,认为高糖引起线粒体中超氧阴离子(0)生成过多,导致组织细胞氧化应激,最终导致了糖尿病的各种并发症.1.糖尿病中存在氧化应激的证据:研究表明,糖尿病可以导致氧化应激的发生.Du等…通过糖尿病动物模型和细胞培养方法证明了糖尿病或高糖环境可以引起视网膜细胞中0的增多,而0是氧化应激发生的始动因素.糖尿病个体中与氧化应激有关的标志物水平也明显改变.在l型糖尿病患者中,硝基酪氨酸的生成增多,血浆总抗氧化能力下降",其尿中的F2一异前列腺素水平明显升高,在用胰岛素控制糖代谢紊乱后,虽然可使F2一异前列腺素水平明显下降,但仍然明显较正常对照组高.实验研究也发现,NOD小鼠中存在明显的
3、氧化应激,对胰岛和血管组织均有明显的损伤作用.2型糖尿病中,异前列腺素和丙二醛明显升高,即使在DNA水平,也发现与氧化应激相关的损伤.研究发现,高糖可以独立地升高2型糖尿病个体血浆和尿中的8一羟基脱氧鸟苷(8一hydroxideradicadeoxyguanosine8一OHdG)水平'.实验性糖尿病动物组织中脂质过氧化产物和8一OHdG水平升高,同时抗氧化物质水平降低.这些研究结果表明,糖尿病时体内普遍存在氧化应激.此外,不但持续的慢性高血糖,即使急性的高血糖和糖尿病酮症酸中毒也可以引起明显的氧化应激'.2.氧化应激损伤B细胞的机制:高血糖导致组织损害主要通过4个途径发挥作用.①多元醇
4、途径激活;②己糖胺途径激活;③蛋白激酶c(proteinkinasecPKC)通路激活;④晚期糖基化终产物(terminalglycosylationendproduct)增加.由于长期高血糖的毒性作用,使患者靶器官受损,最终发生视网膜病变,肾病,神经病变和其他血管病变.最近Brownlee又发基金项目:广西科学基金资助项目(桂科自0640130)作者单位:530021南宁,广西医科大学第一附属医院内分泌科通讯作者:蒙碧辉,电子信箱:mengbh@163.corn?86?现氧化应激是高血糖相关的微血管病变的共同上游机制,即细胞内高血糖引起线粒体电子传递系统产生过多的反应性氧化产物,这些过
5、多的反应性氧化产物激活上述4个通路而致细胞损伤.另外,葡萄糖,游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)可进入B细胞使B细胞内自由基大量产生,同时由于B细胞中清除自由基有关的酶活性较低,使B细胞对氧化应激的敏感性异常增高而受损,B细胞分泌胰岛素减少,与外周胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)一起促成了.糖尿病发病.早期糖尿病患者体内全膜抗氧化状态明显降低,提示在糖尿病早期患者除了免疫方面的变化外,人体抗氧化防御系统功能也全面下降.Santini等观察到,在T1DM早期,患者胰岛附近脂质过氧化物,丙二醛(mal0ndialdehyde,MDA)等浓度明显升高.使用一
6、种新型抗氧化剂Lazariod,降低氧自由基的产生,结果在很大程度上缓解了细胞因子导致的B细胞损伤.在鼠胰岛中,几种抗氧化酶——锰超氧化物歧化酶(manganeseerythrocuprein;hemocupreinMnSOD),胞质中Cu—Zn—SOD,过氧化氢酶(catalase,CAT)的基因表达(mRNA)要低于其他组织.其次,多种抗氧化剂(去铁胺,烟酰胺,SOD,VitE,丙丁酚等)对BB和(或)NOD鼠1型糖尿病发病有一定程度的保护作用.此外,体内用氧自由基清除剂可保护B细胞免受细胞因子的毒性作用,如一种二甲基硫脲,甲替沃酮混合的氧自由基清除剂能显着抑制IL一1,TNF—d,
7、IFN一联合的胰岛毒性作用.所以,可以认为在T1DM发病过程中,氧自由基起了一定作用.Takasu等发现,不论在体内还是在体外实验,Wistar大鼠一经STZ处理便产生大量HO,随之在胰岛B细胞内形成DNA裂解片段,且DNA片段产量与HO浓度呈正相关.在自然发生的T1DM病人体内胰岛附近HO浓度也明显升高,DNA也有断裂现象.而选用SOD,过氧化氢酶,DETAPAC(抑制OH?产生)等即可抑制DNA的破坏.氧自由基使DNA断裂的原因
