胰高血糖素样肽1类似物exenatide的临床应用进展

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1、胰高血糖素样肽1类似物Exenatide的临床应用进展【关键词】胰高血糖素样肽1Exenatide糖尿病　　肠促胰岛素是近年糖尿病（diabetesmellitus，DM）研究最令人兴奋的问题之一，它的发现使我们对人体血糖代谢的调节机制有了更深入的认识，而肠促胰岛素类似物exenatide：商品名Byetta，于2005年4月29日在美国经FDA批准进入临床，给DM治疗带来了新的希望。时至今日，exenatide两年多的临床应用结果又如何呢？　　1肠促胰岛素　　很久以前，就有人已预测到一种在小肠形成、分泌并影响血糖水平的激素

2、。随后人们逐渐发现口服葡萄糖的胰岛素应答反应明显强于静脉注射，这说明口服葡萄糖会促进胰岛素分泌。这些促进胰岛素分泌因素在小肠内合成并在餐后被释放入血，随即刺激胰岛的β细胞来增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucosedependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽1（glucagonlikepeptide1，GLP1），与GIP相比，GLP1除促进胰岛素分泌外，在血糖调控方面还具有其他重要作用。　　2GLP1　

3、　GLP作为胰高血糖素原基因的产物，表达于胰岛α细胞和肠黏膜L细胞。翻译产物胰高血糖素原通过翻译后蛋白加工形成多个活性肽，N端为胰高血糖素，从C端切成GLP1和GLP2，两者与胰高血糖序列50%同源。GLP1含有30个氨基酸，食物（特别是葡萄糖和脂肪）刺激及胃肠道内分泌和神经机制参与其释放。空腹GLP1的浓度5～10pmol/L，餐后GLP1的浓度可达10～30pmol/L。GLP1餐后分泌是双相性的：第一分泌相开始于餐后几分钟内，持续至60min，随后出现第二分泌相至120min[1]。GLP1在血浆的半衰期仅9

4、0s，可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptedylpeptidaseⅣ，DDPⅣ）降解，去除N端二肽，从而失去促胰岛素分泌的活性，DDPⅣ分布广泛，在调控GLP1活性中发挥重要作用[2]。目前研究显示，GLP1具有下列生理功能。　　2.1GLP1的胰岛素调节GLP1对胰岛β细胞的作用是通过位于细胞膜上的特异受体完成的。GLP1结合到与G蛋白偶联的7次跨膜的特异性受体上以后，通过G蛋白激活腺苷环化酶（cAMP），从而提高细胞内的cAMP的水平，K+通道关闭，细胞除极化，诱发电压依赖性Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+内流，

5、细胞内Ca2+浓度增加，引起胰岛素释放。当血糖浓度>4mmol/L时，GLP1才有促胰岛素分泌的作用，而血糖浓度低于正常范围，此作用消失[3]。　　2.2GLP1抑制胰高血糖素分泌试验证明，注射GLP1可以抑制2型DM患者胰高血糖素的分泌，因而抑制肝糖输出，降低血糖。胰岛α细胞上没有GLP1受体表达[4]。而胰岛δ细胞上含有GLP1特异受体，可使生长激素释放抑制因子分泌增加[5]。许多研究表明，除胰岛素外，生长激素释放抑制因子也是胰高血糖激素的抑制激素，因此推测GLP1的抑制胰高血糖素的分泌是依靠间接作用实现的

6、。　　2.3GLP1减慢胃排空，减轻体重由肠腔内容物引起的GLP1的释放可抑制胃排空和小肠运动，也能够明显抑制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。动物试验发现在下丘脑和丘脑有GLP1受体，有调节摄食与体重的作用。一项动物试验也证明，静脉注射GLP1的类似物，可致明显的摄食减少，作用可维持5d[6]。　　2.4GLP1调节脂代谢脂肪细胞存在GLP1的结合位点，可刺激脂肪组织脂肪酸的合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中三酰甘油的吸收，还可增加脂肪组织中脂蛋白酶的活性而增加三酰甘油的脂解作用，降低三酰甘油水平。　　2.5GLP

7、1和β细胞功能多项体内外研究显示GLP1能刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡。GLP1通过促进转录因子胰腺十二指肠同源盒PDX1表达增加β细胞量。也有人认为GLP1可以诱导胰腺导管上皮细胞、腺细胞和Nestin阳性导管细胞向胰岛素细胞分化。Fineman观察了2型DM病人接受GLP1类似物治疗后，经稳态模型（HOMA）指数评估β细胞数量变化。研究的第14d和28d，指数分别高于基线值的50%和100%，而安慰剂组无变化。经HOMA测算的胰岛素分泌能力增加50%[7]。　　2.6GLP1其他作用GLP1不仅

8、是外周激素，它也能作用中枢。它可减少中枢细胞过度凋亡、中枢神经的淀粉变性，增加学习和记忆能力。在高血压鼠和2型DM人，GLP1有降压和血管舒张作用[8]。GLP1可改善扩张性心肌病的左心室收缩功能。试验证明GLP1能增加培养中的L6肌管对胰岛素的敏感性[9