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1、奥沙利铂治疗肿瘤耐药相关机制研究进展?综述与讲座?中瘤预防与治疗2011年第24卷第3期奥沙利铂治疗肿瘤耐药相关机制研究进展饶媚,于芝颖综述,李小平△审校(北京大学人民医院,北京100044)[关键词]奥沙利铂;耐药;核苷酸切除修复;谷胱甘肽s转移酶;Fas相关磷酸酶.1[中图分类号]R730.53[文献标识码]Adoi:10.3969/j.issn.1674-0904.201l1.03.019奥沙利铂(L—OHP)是第三代铂类抗癌药物,化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂,分子式C8H14N20
2、4Pt,分子量397.33,为白色晶体粉末,微溶于水,难溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮.该药由法国SanofiWinthrop公司开发,于1996年首次在法国上市.研究表明,L-OHP的药理学特性与其它铂类药物相似,均以DNA为靶点.奥沙利铂与DNA形成的加合物也主要为Pt—GG和Pt—AG链内交联体,并可形成链间交联及DNA蛋白质交联,从而阻断DNA的复制及转录,抑制肿瘤细胞分裂,从而诱导肿瘤细胞凋亡.虽然奥沙利铂对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性,并且在抗癌活性及毒副作用等多方面表现出明显
3、的优势.但由于个体遗传差异,患者对奥沙利铂的敏感性有很大差异,奥沙利铂的耐药问题也成为困扰临床医生的一大难题.目前对铂类的耐药机制表述不一,主要为DNA损伤修复,药物解毒增加,药物积聚减少等;另外肿瘤干细胞假说也日益成为肿瘤耐药研究的热点.现就奥沙利铂耐药相关机制做一综述.1DNA损伤修复机制:核苷酸切除修复(NER)相关因子奥沙利铂主要通过与细胞内DNA结合,形成铂.DNA加合物,引起DNA损伤,从而导致细胞死亡.因此,个体DNA修复能力是影响药物疗效的重要因素,其中核苷酸切除修复系统(NER
4、)是细胞DNA损伤修复的一条重要途径,此途径是一个包括多种酶参与的复杂体系,能够移除广泛的DNA损伤,是机体修复化疗药物所致DNA损伤,尤其是铂一[收稿日期]2010—12-21[修回日期]2011—03—16[作者简介]饶媚(1982一),女,福建省龙岩人,大学本科,临床药师,研究方向:肿瘤药理学.[通讯作者]△李小平,副主任医师,硕士生导师.DNA加合物损伤的主要机制.ERCC1,ERCC2,ER—CC5和XRCC1是参与NER的重要因子.1.1切除修复交叉互补基因1(ERCC1)ERCC1
5、(excisionrepaircrosscomplementati0ngroup1)是NER的关键基因之一,在NER系统中起着损伤修复和核酸内切酶的双重功能,表达水平代表NER系统的活性.ERCC1位于染色体19q13.2～l3.3,基因全长15bpX10bp,含l0个外显子,编码含297个氨基酸的ERCC1蛋白质,表观分子量为32.5kDa(道尔顿).ERCC1基因总共有四种分子量的mRNA,但只有分子量为11kb的mRNA表达出分子量为39×10的蛋白时,才表现出对L—OHP的耐药.ERCC
6、I过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速得到修复,导致其对L.OHP耐药.ERCC1与XPF(DNA修复酶缺乏互补基因F)组成的核酸内切酶参与同源重组(homologohsrecombination,HR)是修复DNA链问交联损伤的关键角色.Par6等l1J对126例晚期大肠癌患者一线给予奥沙利铂联合5一氟尿嘧啶治疗,研究其耐药或敏感的原因,研究结果表明,ERCC1的过表达与大肠癌对奥沙利铂耐药有关.同样,Lenz等【2J的研究也表明铂类药物的疗效与ERCC1的表达相关(P=0.015).但
7、Kim等【3J的研究却显示了相反的结果,治疗效果与ERCC1的表达没有显着联系.1.2切除修复交叉互补基因2(ERCC2)ERCC2(excisionrepaircrosscomplementationgroup2)又称为着色性干皮病基因D(XPD),XPD基因位于19q1313,含有23个外显子,长约5413kb.XPD是参与受损DNA核苷酸切除修复(NER)过程的一种重要的酶,其活性直接影响铂类药物的化疗效果.ERCC2存在多个单核苷酸多态性(SNP),最常见的SNP导致第751位密码子由赖
8、氨酸(Lys)变为谷氨酰胺(Gin),此多态性影响奥沙利铂(L—OHP)的治疗效果.Lai[4J等通过研究188例晚期结直肠癌患者给予奥沙利铂为主的一线化疗,中瘤预防与治疗2011年第24卷第3期观察其客观缓解率,比较不同基因型(XPD/ERCC2Gln751和XPD/ERCC2Lys751)与化疗效果的关系,结果携带XPD/ERCC2Gln751等位基因的患者表现出更低的有效率(36.7%VS58.2%,P=0.03)和总生存率(14个月VS22个月;P<0.01),两者之间的差异有统计
