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1、奥沙利铂神经毒性机制和预防研究进展中国临床保健杂志2007年4月第lO卷第2期奥沙利铂神经毒性机制和预防研究进展董雪,李平(1.安徽中医学院,合肥2300012;2.安徽省立医院)[中图分类号]R979.1[文献标识码]A[文章编号]1672-6790(2007)02-0215-04奥沙利铂(反式一1一二氨基环己烷一奥克赛铂)是一种被广泛应用的第三代铂类制剂,其抗癌谱广,对卵巢癌,淋巴瘤,非小细胞肺癌,头颈部肿瘤等也有较客观的疗效¨j,尤其对顺铂和卡铂耐药的结直肠癌瘤株有抗瘤活性j,在对结直肠癌患者进行的三项大型临床随机试验中将5一Fu联合
2、亚叶酸钙方案与奥沙利铂联合5一Fu和亚叶酸钙方案比较,结果表明后者有较高应答率并能延长生存期,奥沙利铂与5一Fu和CF联合方案已成为大肠癌辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案L6'.尽管奥沙利铂具有较好安全性,但是其剂量限制性周围神经毒性反应常使临床有效的治疗被迫中止.近年,国内外学者对其神经系统毒性机制及预防措施做了较广泛的研究探讨.1奥沙利铂神经毒性表现1.1急性神经毒性85%～95%患者在输注期间或输注完后数小时内(24～48h)发生,主要表现为四肢末梢神经感觉异常或感觉障碍,如指趾末端麻木或感觉减退,口周感觉迟钝或感觉
3、异常,偶见短暂的咽喉部感觉麻木,喉和颚的紧缩感,舌部感觉异常及随后出现的语言障碍,注射药物侧手臂疼痛,肢体末端或颚强直性肌肉收缩,腿痛性痉挛等.遇冷刺激后诱发或症状加重.急性神经病变发生的可能性和严重性与剂量及输液速度相关,通常在奥沙利铂剂量达90ms/m时出现,延长输注时间可减少咽喉感觉异常的发生¨.1.2慢性神经毒性与所给奥沙利铂累积剂量密切相关,主要表现为初始时肢体感觉麻木和感觉异常持续不退,随后可发生震荡感受降低,本体感受迟钝,精细分辨力减退,书写及扣钮等精细动作有困难.随着累积剂量的增加强度增强.出现感觉神经症状并导致功能障碍,当
4、累积剂量为780～作者简介:董雪(1980一),女,安徽合肥人,硕士在读.?215??综述?850mg/m时有15%患者出现;累积剂量为1170mg/m时50%患者会出现H.与急性神经毒性不同,慢性神经毒性症状在冷刺激后不会加重.2周围神经系统毒性的可能机制2.1急性神经毒性机制Richard等在奥沙利铂对成年C57/BL6小鼠神经肌肉传递的影响的实验中,刺激小鼠膈神经半膜诱发终板电位(EPPs)及微小终板电位(MEPPs),发现奥沙利铂没有神经传递瞬时效应,然而在(37.1±1.7)min时EPPs出现变化,予膈神经单刺激后出现双峰应答,
5、EPPs和MEEPs的幅度无变化.在奥沙利铂的继续作用下,予单刺激后出现系列EPP,且MEEP频率显着增加.此效应可被河豚毒素阻断.在对8～12周龄Balb/c小鼠输精管自主传导的作用观察中发现用奥沙利铂20～30rain后自发兴奋性接头电位(sEJPs)的频率开始增加,用处理标本使钠通道阻滞,加入奥沙利铂后没有出现sEJPs频率增加,表明奥沙利铂对标本的作用依赖钠通道活动.卡马西平可以减小sEJPs的幅度,然而在用过奥沙利铂后卡马西平则不再有影响.任何动作电位的发生都涉及到神经刺激和神经肌肉接头点神经递质的释放,因此推测奥沙利铂增加了运动
6、神经末梢诱发和自发的神经递质的释放,通过影响电压门控性钠通道诱发了运动和自主神经肌肉接点兴奋性过度.而且Richard等发现奥沙利铂致神经毒性效应在很大程度上可以被黄蜂毒素B一神经细胞因子抗体(p.pompilidotoxin)替代,B—pompilidotoxin在哺乳动物的神经肌肉接头点首次被发现,其通过延缓钠通道进入失活状态而产生重复放电活动和过度兴奋.钠通道效应器有许多不同作用位点,奥沙利铂的效果涉及神经毒素位点3,4,514].作用在这些位点上神经毒素经过改变电压依赖性和/或延长钠通道开放时间以增加运动神经的自主活动¨.Adels
7、berger等¨用大鼠腓神经,迷走神经,背?216?根神经节神经元及海马神经元来研究这种过度兴奋症状的发生机制,发现奥沙利铂导致A类有髓纤维复合动作电位振幅增加,不应期延长,提示它对电压门控钠通道有影响.在背根神经节神经元奥沙利铂可以导致钠离子流的增加,最高振幅的阻滞并且使复极后的膜静息电位与阈电位之间的距离缩小,改变电压依赖关系,从而表现出周围神经的超兴奋性.另一项对美洲大蠊正中神经元研究中发现奥沙利铂阻滞了钠电流峰值¨,而Adelsberger等¨在对大鼠海马神经元的观察中并未发现奥沙利铂对钠电流的影响.这表明在不同组织中钠通道亚型存在
8、差异表达,奥沙利铂的这种作用仅局限在一个或数个通道亚型.草酸盐是奥沙利铂在体内的代谢产物之一,是一种强的钙螯合剂.Grolleau等发现,在美洲大蠊的正中神经元细胞内注人ca螯和
