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《浅议肾间质纤维化发病机理与中药治疗的研究的论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、浅议肾间质纤维化发病机理与中药治疗的研究的论文【关键词】肾间质纤维化;转化生长因子;综述1发病机理rif的发病机理包括:①致纤维化的细胞因子表达上调;②血管活性物质;③单核/巨噬细胞等炎症细胞的浸润;④上皮细胞间充质细胞转变(emt);⑤由于ecm降解酶系统受抑制而导致纤维化形成等。1.1致rif因子1.1.1转化生长因子(tgf-β)tgf-β是最关键的促rif生长因子,肾固有细胞及炎细胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身,又可以旁分泌方式作用于间质的成纤维细胞,促其增殖并产生大量ecm。缺血、血管紧张素ⅱ(angⅱ)、高糖、血栓素a2、低密度脂蛋白及氧化压力可刺激其分泌。tg
2、f-β在纤维化过程中的作用:①增加ecm蛋白的合成,包括蛋白多糖、胶原ⅰ、ⅲ、ⅳ及fn、ln;②减少基质金属蛋白酶(mmps)表达及促纤溶酶原激活物抑制物(pai)和组织金属蛋白酶抑制物(timp)的合成,减少ecm的降解;③增强细胞表面的ecm受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ecm沉积;④刺激成纤维细胞增生,并有趋化作用。实验表明,tgf-β启动肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化(emt),从而最终导致慢性肾功能衰竭[1]。.cOm1.1.2结缔组织生长因子(ctgf)ctgf是tgf-β的下游效应物质,ctgf在tgf-β诱导下,可由成纤维细胞等细胞合成分泌。它具有
3、促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、促进细胞增生和ecm合成等作用,并参与机体组织的创伤修复[2]。1.1.3单核细胞趋化蛋白-1(mcp-1)mcp-1是特异性的单核/巨噬细胞趋化因子,在进行性的器官纤维化中起重要作用,并通过其同源受体ccr2调节rif的发生[3]。欧阳春等[4]建立rif动物模型,随大鼠病程进展,肾小管间质mcp-1表达增多,mcp-1可能通过介导巨噬细胞浸润参与rif。1.1.4肿瘤坏死因子-α(tnf-α)tnf-α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间质,并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加,加剧肾间质的免疫炎症反应,引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。李荟等[5]研究
4、肾小管和肿瘤坏死因子与肾间质纤维化的关系,结果发现损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的tnf-α,它通过促进肾间质成纤维细胞的增殖而促进rif。1.2血管活性物质1.2.1血管紧张素ⅱ(angⅱ)angⅱ具有促生长效应,通过促进tgf-β、ctgf、血小板衍生生长因子(pdgf)等的释放来促进间质细胞等增生、ecm堆积,从而导致rif的发生发展。angⅱ也可促进多种前炎性细胞因子及其他多种细胞因子的表达,如核因子κb(nf-κb)、tnf-α、il-6、mcp-1等,进而对机体损伤修复、免疫调节及细胞分化等重要生理和病理过程具有广泛的调节效应。应用血管紧张素转换酶抑制
5、剂(acei)和血管紧张素ⅱ的1型受体(at1r)拮抗剂可控制蛋白尿、细胞增殖、炎症细胞浸润等,从而减轻rif[6]。1.2.2内皮素-1(et-1)et-1的主要作用为缩血管,减少肾血流量,降低肾小球滤过率,上调tgf-β表达,放大间质炎症反应,刺激ecm合成,降低胶原酶活性。有研究发现et-1还可抑制系膜细胞基质金属蛋白酶(mmp-2)的合成与活化,降低ecm降解,从而加重肾损伤,损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的et-1,et-1通过etr的作用,促使肾成纤维细胞的增殖,从而促进rif。1.3炎症细胞浸润1.3.1单核巨噬细胞在肾间质纤维化早期,间质中有明显的
6、单核巨噬细胞(mc/mp)聚集,肾小管上皮细胞通过表达mcp-1和巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)在mc/mp浸润增生中起了重要的调控作用。肾小管变性与肾间质mc/mp的聚集高度相关,它通过分泌tgf-β、pdgf、il-1等细胞因子和促增殖因子直接促进固有的成纤维细胞增殖活化,促使ecm合成增多,抑制ecm降解,导致rif。1.3.2肥大细胞在肾切除动物模型实验中发现,肥大细胞可通过促进tgf-β、il-8等多种细胞因子的表达诱导间质成纤维细胞增殖和ecm生成,从而促进rif的发生。1.4上皮细胞间充质细胞转变已发现在rif过程中,肾小管基膜被破坏的同时常常伴有肾小管上皮细胞向
7、肌纤维母细胞样细胞转分化,此种现象被称为“上皮细胞间充质细胞转变(emt)”,继之出现间质区ecm大量产生和沉积,导致间质区扩展加宽,肾小管萎缩,形成间质纤维化病损。1.5ecm降解酶系统基质金属蛋白酶(mmps)/组织金属蛋白酶抑制物(timp)与ecm成分关系密切。rif过程中,timp增加使mmps活性受限,ecm降解减少,mmps/timp失衡是rif进展的重要因素。缺氧、高糖等多种原因皆可引起mmps/timp的变化,导致ecm生成与降解失衡。另外,纤溶酶原
