射用哌拉西林钠-舒巴坦钠（4∶1）药动学研究

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1、射用哌拉西林钠/舒巴坦钠（4∶1）药动学研究：魏敏吉　张慧琳　孙培红　赵彩芸　周颖　赵霞　刘玉旺　赵东方【摘要】　　目的研究比较静脉滴注哌拉西林/舒巴坦（4∶1）复方制剂在健康志愿者中的药动学。方法10名健康志愿者分别随机交叉静脉滴注哌拉西林/舒巴坦（2000mg/500mg）复方制剂、哌拉西林（2000mg）、舒巴坦（500mg），用反相高效液相法分别测定血清和尿样中哌拉西林和舒巴坦的药物浓度。结果哌拉西林和舒巴坦在体内的血药浓度-时间曲线可以用二室模型进行最佳拟合。所得到的药动学参数为:对单独的哌拉西林和哌拉

2、西林/舒巴坦中哌拉西林cmax分别为（124.40±20.19）和（138.70±25.53）mg/L;消除半衰期t1/2分别为（0.80±0.16）h和（0.88±0.39）h;药-时曲线下面积AUC0-∞分别为（129.23±32.91）和（155.81±58.52）mg·h/L;12h尿药回收率分别为（55.4±22.0）%和（43.6±12.3）%。舒巴坦和哌拉西林/舒巴坦中舒巴坦的峰浓度cmax分别为（27.50±3.22）和（35.10±4.68）g/L，药-时曲线下面积AUC0-∞分别为（29.25

3、±4.99）和（44.37±6.48）mg·h/L;消除半衰期t1/2分别为（1.03±0.24）h和（1.02±0.15）h;12h尿药回收率分别为（51.8±25.6）%和（41.5±19.4）%。结论受试者对三种制剂在30min静脉滴入均耐受性良好，舒巴坦对哌拉西林的体内处置影响不明显，但哌拉西林对舒巴坦的体内处置有明显影响。复方制剂中哌拉西林和舒巴坦的尿排泄率均小于单独给药时的排泄率，提示哌拉西林和舒巴坦可能竞争结合同样的尿路消除位点。【关键词】哌拉西林钠/　　哌拉西林为广谱、半合成酰脲类青霉素，具有抗菌

4、谱广、抗菌作用较强、对铜绿假单胞菌有较好的抗菌作用的特点，但该药易被β-内酰胺酶水解，细菌对哌拉西林耐药率正在逐年增高。舒巴坦为不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，2mg/L浓度对II、III、IV、V型β-内酰胺酶有极强的抑制作用，但对I型β-内酰胺酶（某些染色体介导的β-内酰胺酶）无明显作用。哌拉西林与舒巴坦合用可保护哌拉西林免遭β-内酰胺酶破坏，增强哌拉西林的抗酶作用和杀菌能力，具有较好的协同作用。体内外抗菌活性试验表明［1，2］，哌拉西林钠与舒巴坦钠配伍，不论配比多少（1∶1～8∶1），均可提高哌拉西林钠对产酶耐

5、药菌株的体内外抗菌活性，使其MIC50降至原值的1/2～1/32倍，同时提高了哌拉西林钠对β-内酰胺酶的稳定性。目前情况下，哌拉西林钠/舒巴坦钠4∶1配比的体外抗菌作用与2∶1配比接近，但由于舒巴坦的价格较哌拉西林高，因此降低舒巴坦的含量可以在保持疗效不变的情况下降低药物成本。哌拉西林和舒巴坦复方制剂在人体内的药动学情况目前还没有报道，本品在国内已经被批准上市，本试验旨在评价哌拉西林/舒巴坦（4∶1）在正常健康人体单次给药的药动学，以及药物在体内的分布、代谢和排泄的规律，为了解该药在人体内的药动学特点以及该药的注

6、册、临床应用提供参考依据。　　1材料与方法　　1.1药品与试剂注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠为北京双鹤药业有限公司产品，每支1250mg，含哌拉西林1000mg，舒巴坦250mg，批号020320，有效期2年;注射用哌拉西林为湖南威尔曼制药有限公司产品，每支1000mg，批号001102，有效期2年;舒巴坦注射用由湖南威尔曼制药有限公司生产，每支500mg，批号001102，有效期2年。哌拉西林（批号0419-9502，含量91.3%）和舒巴坦（批号0302-9612，含量91.0%）标准品均购自中国药品生物制品检定

7、所。试验中使用的乙腈为色谱纯，JTBaker（美国）;其它试剂为分析纯。试验用水为双蒸水。空白血清为北大医院提供的健康人血清。　　1.2仪器Agilent1100Series高效液相色谱仪，美国Agilent公司生产，包括G1310A泵、G1313A自动进样器、G1314A紫外可调波长检测器、G1310A色谱工作站。　　1.3研究对象和给药方法入选10名健康男性，年龄20～24岁［（22.4±1.2）岁］，身高164～179cm［（172.8±4.8）cm］，体重60～84kg［（69.1±8.8）kg］，经过体

8、检检查合格，无既往病史和药物过敏史，4周内未服用过任何药物。试验前签署知情同意书。10名受试者按标准体重顺序分层随机分为三组，按3交叉法静脉滴注（哌拉西林/舒巴坦）2000mg/500mg或哌拉西林2000mg或舒巴坦500mg。每次交叉试验间隔一周。受试者于服药前一天吃清淡晚餐后禁食12h，受试当天早晨给药后继续禁食4h，哌拉西林钠/舒巴坦、哌拉西林钠、舒巴坦用生理盐水