人类自然杀伤细胞发育研究进展

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1、人类自然杀伤细胞发育研究进展【关键词】自然杀伤细胞;发育;分化;定向　　自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞是淋巴细胞的一种亚型,能够参与机体的固有免疫和适应免疫。人类NK细胞是淋巴细胞循环中的一个重要部分,约占淋巴细胞的20%,在脾脏和骨髓占5%～10%,在其他未发生感染的淋巴器官只有很小的比例（小于1%）。免疫反应早期,NK细胞通过直接溶解靶细胞的方式或通过释放细胞因子募集其他类型白细胞的方式杀伤感染病毒的细胞或发生肿瘤性转化的细胞,细胞毒性T细胞（cytotoxicityTlymphocyte,CTL）与NK细胞有着相似的功能,也参与以上免疫反应。近20年,

2、T细胞和B细胞的发育过程研究得比较清楚,但对NK细胞发育的认识仍旧比较局限。近几年,NK细胞发育的研究取得较大进展,基本阐明了NK细胞的发育部位、发育阶段以及发育过程中免疫表型的变化。　　1NK细胞的发育部位　　1.1骨髓的NK细胞发育NK细胞可以在多个部位发育。胚胎时期,在骨髓、肝脏、胸腺、脾脏、淋巴结和肠道均发现NK祖细胞（NKprogenitor,NKP）［1］。胎肝内的CD34+CD38+细胞群中包含NK祖细胞,此细胞只能发育成NK细胞。胎儿胸腺内的CD34-CD5-CD56-细胞群也具有发育成NK细胞的能力,同时可以发育为T细胞,被称为具有双向分化潜能的T/NK前体

3、细胞［2］。早期研究已经证实破坏骨髓的微环境能够导致严重的NK细胞缺乏和功能缺失,因此认为骨髓是NK细胞发育的重要场所。目前,多数学者认为NKP于骨髓,其免疫表型是CD34+CD56-,可受干细胞生长因子（stemcellgroCD45RA+Integrinβ7+细胞,迁移至二级淋巴样组织后在IL2和IL15的刺激下分化成熟为NK细胞［3,4］。研究表明［5］,NKP生成、获得特异NK细胞表面标记和部分功能的获得等发育过程均可在骨髓中完成。　　1.2胸腺NK细胞发育小鼠体内实验证实［5,6］于胸腺的NK细胞高表达CD127（IL7受体α链）,其发育依赖于转录因子GATA

4、3的调节。研究表明［6］,人类胸腺内同样存在CD127阳性的NK细胞。此外,人类外周血中CD56brightCD16-的NK细胞表达CD127和GATA3,而CD56dimCD16+的NK细胞不表达CD127和GATA3。因此,推测不同NK细胞亚型可能来自于不同的发育部位。　　1.3淋巴结和扁桃体NK细胞发育可能是淋巴结和扁桃体只有不足1%NK细胞的缘故,这两个器官的NK细胞发育长期以来被免疫学家忽视。Freud和他的同事研究证实［7,8］淋巴结和扁桃体中的CD34+CD45RA+Integrinβ7+细胞在体外培养时能够发育为CD56brightCD16dim/-的NK细胞

5、。他们根据NK细胞在扁桃体、淋巴结发育过程中的免疫表型变化将此过程分为5个阶段:祖细胞阶段、前体细胞阶段、不成熟阶段、CD56brightCD16dim/-阶段和CD56dimCD16bright阶段（图1）。相关研究证实淋巴结和扁桃体内的NKP细胞来自于骨髓［9］。　　图1人类NK细胞发育各阶段免疫表型变化模式图（略）　　2NK细胞的发育阶段　　2.1NK细胞定向分化NKP于造血干细胞（haematopoieticstemcell,HSC）或淋巴样祖细胞(monlymphoidprogenitor,CLP)［3］。骨髓中CLP的免疫表型为CD34+CD38-CD7+,可以分

6、化为T细胞、B细胞和NK细胞［10,11］。CD38是淋巴造血系统中HSC和CLP发生进一步分化的标志性分子,其阴性提示尚未发生定向分化,而CD38阳性表达则提示已经发生定向分化,部分研究证实CD34+CD38+CD7+表型的细胞为NKP［3］。所谓NKP是指该细胞有发育为成熟NK细胞的能力,但是不会发育成其它淋巴细胞系。然而,由于NK细胞、T细胞和树突状细胞（dendriticcell,DC）分化早期阶段的分化路径十分相似,祖细胞在特殊环境或细胞因子的诱导下可能会偏离正常分化轨道,尤其是T细胞与NK细胞。20世纪90年代初期部分学者提出T/NK前体细胞的假说［12］,认为此

7、前体细胞可以分别分化为T细胞或NK细胞。Sanchez等［2］通过对胸腺CD3-CD4-CD8-CD34+细胞的培养,得到成熟的NK细胞和T细胞;针对胸腺CD3-CD4-CD8-CD5-CD56+细胞进行培养,只能得到成熟的NK细胞,而培养CD56-CD5-细胞既能够得到成熟的NK细胞又能得到T细胞,从而证实CD56+细胞出现于NK祖细胞之后,并认为存在T/NK前体细胞。研究表明［13］,T/NK前体细胞在不同的微环境或者被不同的细胞因子诱导可以转向不同的分化方向。Freud等［8］的研究证实NK细胞在