自然杀伤细胞的研究现状

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1、自然杀伤细胞的研究现状【摘要】自然杀伤细胞(简称NK细胞)是人类抗肿瘤及抗感染免疫、清除异己细胞的第一道天然防线，自20世纪70年代被发现后，一直是国内外学者的研究热点，该文综述了目前NK细胞的亚群、受体、免疫效应机制及临床应用等方面的研究现状。【关键词】自然杀伤细胞;现状;综述文献20世纪70年代初学者在研究T细胞对靶细胞的特异杀伤时发现正常对照组大鼠或小鼠的脾细胞可以象肿瘤免疫小鼠的脾细胞一样杀伤某些肿瘤细胞，继而在正常人外周血发现淋巴细胞可以天然杀伤某些癌症的癌细胞。由于这些细胞的杀伤功能的出现不需要预先免疫致敏，故取名为自然杀伤细胞(NKcells)。学者们进而提出

2、了NK细胞为机体的InnateImmunity的主要承担者，并发现NK细胞不仅对癌细胞，对病毒、胞内寄生菌和老化变异细胞亦具有极强的清除能力，充分证实了NK细胞在人体中的重要作用。本文就目前关于NK细胞的亚群、NK细胞受体、免疫效应机制及临床应用等方面的研究现状作一综述。　　1NK细胞的亚群　　人类NK细胞约占外周血全部淋巴细胞的5%～15%，表达CD56表面抗原，不表达CD3表面抗原。根据CD56抗原的不同表达，NK细胞可分为两大亚群,90%～95%NK细胞为CD56dimCD16bright细胞,仅有少部分NK细胞为CD56brightCD16dim/neg细胞。CD5

3、6brightCD16NK细胞以分泌细胞因子如IFNγ为主要功能,CD56dimCD16+NK细胞以杀伤功能为主。静息CD56dim和CD56bright细胞亚群的NK细胞受体表达的特征不相同[1-2]，静息CD56brightNK细胞高水平表达C-型凝集素CD94/NKG2家族受体，只有很少部分表达杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killercellimmunoglobulinreceptor,KIR);静息CD56dimNK细胞则两个家族的受体都相对高水平表达[3]。CD56brightNK细胞恒定表达高、中度亲和力的白介素-2受体(IL2R)，低浓度的IL2即可在

4、体内或体外刺激其扩增[4-5]。相反，静息的CD56dimNK细胞只表达中度亲和力的IL2R，即使高浓度的IL2刺激也只产生微弱增殖反应[6]。对K562等NK细胞敏感的靶细胞静息CD56dimNK细胞较CD56brightNK细胞具有更强的细胞毒作用，但经IL2或IL12刺激活化后CD56brightNK细胞可产生与CD56dimNK细胞相似甚至更强的细胞毒活性[7]。小鼠NK细胞根据CD27分子表达水平可分为CD27bright和CD27dim两个亚群。这两群细胞与人类CD56bright和CD56dim细胞亚群有相似的特征,但并不完全相同。CD27bright

5、NK细胞分泌细胞因子功能强于CD27dimNK细胞,而CD27dimNK细胞优势表达Ly49及KIRG1等受体,古其杀伤功能强于CD27brightNK细胞。另外,CD27brightNK细胞特异性高表达CXCR3分子,其细胞迁移功能强于CD27dimNK细胞[8]。　　2NK细胞受体及识别机制　　NK细胞与T、B淋巴细胞不同，它不表达抗原特异性受体，发挥功能主要依赖于NK细胞能够表达多种能与MHC或非MHC配体结合的受体，传递抑制或激活信号，调节NK细胞的活性。根据结构的不同,NK细胞受体可分为两类，一类是免疫球蛋白超家族，另一类是C型凝集素样家族[9];按其功能不同可分

6、为杀伤细胞抑制性受体(KIR)和杀伤细胞活化性受体(KAR)两类，激活性受体和抑制性受体通过与相应的配体结合而传递激活性信号和抑制性信号，NK细胞抑制性信号与活化性信号之间的平衡决定NK细胞与靶细胞相互作用的结果。若抑制性信号为主NK细胞活性被抑制，靶细胞免遭杀伤，相反若激活信号为主NK细胞激活杀伤靶细胞。　　2.1抑制性受体　　抑制性受体识别的特征是可识别细胞表面自身MHCI类分子，并将任何缺乏MHCI类分子的细胞作为外源或突变物质处理。肿瘤细胞和被病毒感染的细胞可以通过MHCI类分子表达的缺失而逃逸CD8+细胞的监测和杀伤，但却成为NK细胞监测和杀伤的目标。由于每

7、种NK细胞都至少表达一种MHCI分子抑制性受体，抑制受体与MHCI分子的结合可以抑制细胞的功能。一旦MHCI分子缺失或下调，抑制细胞杀伤功能的因素就此消失或减弱，进而被激活发挥杀伤功能。该理论被称为“丢失自我(missingself)”识别模式[10]。目前已经发现人杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)、啮齿动物淋巴细胞抗原49(LY49)复合体和CD94/NKG2A等一系列NK细胞抑制性受体,这类抑制性受体除KIR2DL4外，在胞浆内均有两个ITIM，分别称为N端ITIM和C端ITIM。N端ITIM发挥主要