脉络膜新生血管促进因子的研究进展

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1、脉络膜新生血管促进因子的研究进展【摘要】脉络膜新生血管(choroidalneovascularization，V)是危害视力的主要病变之一，为多种眼底疾病的最终结局，最终导致严重的视力丧失。脉络膜新生血管的产生与促进与血管内皮生长因子与促血管生成素有着密切的关系，我们就这两种细胞因子的与作用的研究进展进行综述。【关键词】脉络膜新生血管;血管内皮生长因子;促血管生成素　　AbstractChoroidalneovascularization(V)istheimportantreasonforaseriesoffundusocul

2、idiseasesainlybyvascularendothelialgromarizetheadvanceofresearchonthecausationandtheeffectofthetRNA与蛋白[8]。已证实VEGF是由RPE细胞旁分泌产生的，RPE细胞向基底膜也就是脉络膜毛细血管侧分泌的VEGF是向视网膜神经层的2～7倍，在缺氧的情况下的差异会更大[9]。根据对RPE细胞中VEGF受体的研究发现，VEGF发挥作用的机制除旁分泌后，还包括自分泌方式[10]，证实RPE与脉络膜毛细血管之间的关系是前者促进后者生成，后者缺

3、乏前者则萎缩，这可能是脉络膜萎缩的一个重要原因。　　1.2VEGF促血管生成作用及其机制的研究进展VEGF的促血管生成作用表现在可使EC中血管通透性增高，造成血浆蛋白渗漏，具有营养EC的作用，为其生长提供条件[11]。在缺氧或炎症等失衡状况时作用则相反：缺氧可上调其mRNA和蛋白质表达[12]，它成为眼内新生血管的刺激因子。它诱导尿激酶型和组织型纤维蛋白溶解酶激活物的表达，同时也诱导MMPs和胶原酶的表达，促进ECM降解，利于EC移行。在VEGF转基因鼠中VEGFmRNA和蛋白分子高水平表达，能引起V生成和牵拉性视网膜脱离。Le

4、ske等[13]在大鼠ROP模型中通过qRTPCR可以检测到在新生血管化过程中VEGFmRNA的表达，抗VEGF疗法可明显抑制眼内V产生。VEGF启动视网膜新生血管形成的作用是血管扩张及通透性增加，然后经过血管壁基底膜酶的降解、内皮细胞的趋化与迁移有丝分裂和周细胞的相互作用，促进血管腔形成[14]。VEGF与VEGFR结合后，VEGFR首先自磷酸化，继而激活磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C(PLCr)，水解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)，产生二脂酰甘油(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，其中DAG可激活胞质中蛋白激酶C(PKC)，并固定于

5、膜上，然后诱导内皮细胞生长，增加血管渗透性。有研究认为缺氧在新生血管形成初始可能起双重作用。一方面是分子水平。视网膜内层缺氧引起VEGF的高表达，视网膜生成的VEGF不断上调引起其在视网膜和玻璃体液中积聚，为新生血管形成做准备。另一方面是细胞水平，星状细胞缺氧发生变性，其使视网膜血管附着于视网膜并保持完整的作用被破坏，视网膜血管增生或长入玻璃体，同时血管壁内皮细胞接触玻璃体中的VEGF，则向玻璃体内生长形成微动脉瘤和视网膜前新生血管[15]。　　2促血管生成素　　促血管生成素(angiopoietin，Ang)分子家族是一类由血

6、管内皮周围细胞分泌的糖蛋白，调控VEGF诱导的新生血管生成，其中最重要的是Ang1与Ang2。　　2.1Ang1的促血管生成作用人类Ang1主要由血管旁细胞包括周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞分泌表达[16]。Ang1与Tie2结合后，在VEGF等生长因子的存在下，能够抑制内皮细胞凋亡，提高细胞存活力。Angl吸引血管周细胞和内皮平滑肌细胞聚集并相互作用，从而增强血管内皮细胞间连接从而有利于维持血管壁完整，促进血管重塑、成熟并在血管生成过程中促进出芽及分支的作用[17]。缺乏Ang1基因表达的小鼠其胚胎血管发育异

7、常[18]，血管网生成简单血管重塑缺陷，管径无明显区别，且周细胞缺如，胶原纤维样细胞分散，纤维丝短缩，而这些是维持血管稳定的关键因素。9d就出现心脏发育缺陷，心室内仅有内皮细胞衬而缺少心肌小粱，12d出现胚胎死亡。过度表达Ang1的转基因小鼠，血管管腔增大，血管基底膜连接更为完整，这提示Ang1可能增加血管管径而不增加萌出分支，Ang1与VEGF协调互补，VEGF诱导血管内皮细胞增殖形成管腔，Ang1则增强细胞间的连接、稳定血管壁的完整。Ang1还可以通过细胞整合素发挥作用引起细胞迁移。Kim等[19]证实Ang1可

8、以诱导血管内皮细胞分泌纤维蛋白酶和MMP2，同时还能抑制MMP抑制剂2的分泌，从而降解细胞外基质，为细胞迁移创造条件。Ang1还能够下调与炎症发生相关的E选择素基因表达，从而保持血管内皮层稳定、降低血管通透性[20]。VEGF与Ang1联合应用[21，