人工关节松动的药物和基因治疗进展

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1、人工关节松动的药物和基因治疗进展　　目前绝大多数学术研究都支持无菌性松动的过程包括：(1)磨损颗粒诱发炎症反应释放炎症因子(IL1、IL6、TNF、VEGF等);(2)炎症因子激活破骨细胞(OPG/RANKL/RANK信号传导途径);(3)破骨细胞溶骨。针对无菌性松动的发病机制，药物和基因治疗主要针对：①抑制巨嗜细胞对磨损颗粒的炎症反应，减少炎症因子的释放;②抑制破骨细胞的激活和骨吸收功能[2]。本文就药物和基因疗法预防和治疗人工关节无菌性松动的研究进展作一综述。　　1药物治疗　　1.1二磷酸盐类　　是目前研究最多的

2、，二磷酸盐进入体内与羟基磷灰石紧密结合，然后在破骨细胞周围释放并进入破骨细胞，抑制胆固醇合成过程中甲羟戊酸合成途径的中间产物焦磷酸法尼酯/焦磷酸牛二酯(FPP/GGPP)的形成，使细胞内信号传导通路受阻，从而抑制破骨细胞的分化、增殖及成熟，干扰破骨细胞功能，并促进其凋亡[3]。大量的试验证明它能够在动物和人的体内抑制破骨细胞的活动[4]。二磷酸盐目前临床上主要用于预防和治疗与破骨细胞骨吸收相关的疾病，如骨质疏松症、Paget病及恶性高血钙等，包括含氮二磷酸盐和非含氮二磷酸盐两大类。含氮二磷酸盐(如帕米磷酸钠、阿仑磷酸钠及

3、利塞磷酸钠等)较非含氮二膦酸盐抗骨吸收作用强，副作用小，因此临床应用较多。Shanbhag等[3]研究发现二磷酸盐类药物不仅可以保持假体周围骨量而且可以促进假体周围骨长入。Bhandari等[5]荟萃分析290例关节置换术患者，发现术后3、6、12个月服用二磷酸盐类药物组患者假体周围骨密度明显高于对照组。但是大多数的研究结果都局限在患者术后2年之内，这样假体周围的骨量下降很有可能由假体的应力遮挡而非炎症骨溶解所致[6]。并且有研究显示虽然含氮二磷酸盐是一种有效的抗骨吸收药物，但是大部分此类药物都伴随有致炎的副作用。这些副

4、作用包括低热、C反应蛋白增高、胃肠道不适和眼部炎症等。在治疗儿童成骨不全疾病中，能够引起明显的流感样症状[7]。最新研究报道此类药物较严重并发症致下颌骨坏死[8]。这些不良反应和此类药物是否能够预防和治疗磨损颗粒诱导的假体周围骨溶解，还需要长期的临床随访和研究。　　1.2激素类　　降钙素为32个氨基酸组成的多肽激素，也是临床常用的治疗骨质疏松的药物。它主要是通过与破骨细胞表面的降钙素受体结合而发挥作用。与二磷酸盐类似，降钙素不仅对成熟破骨细胞的功能有直接抑制作用，人们还发现降钙素可以抑制破骨细胞发育的早期节段。Corni

5、sh等[9]等研究发现，降钙素可以抑制早期TRAP染色阳性的多核细胞的形成，并可以抑制破骨前体细胞的融合。范卫民等[10]通过体外研究证明降钙素能有效地抑制微粒介导单核巨噬细胞分泌溶骨性因子，从而抑制破骨细胞的活性。Peichl等[11]使用鼻喷降钙素对绝经后的女性全髋置换患者进行治疗发现可以明显改善手术效果。但目前关于降钙素是否能够抑制人工关节无菌性松动的体内研究还比较少，还需要进一步研究和观察。　　1.3抗生素类　　研究较多的是大环内酯类抗生素红霉素，它之所以能够引起人们的关注是因为它具有独立于抗菌作用之外的抗炎作用

6、。它能够改善一些慢性的炎性疾病至少有一部分是通过调节核因子kB来实现的[12、13]。红霉素长期被应用于治疗各种感染性疾病，长期应用红霉素无明显的不良反应。Ren等[12]体外试验表明5μg/mL的红霉素可以明显抑制颗粒刺激小鼠RACSF和RANKL的作用下小鼠骨髓祖细胞向破骨细胞分化，5μg/mL的红霉素可以减少70%的多核破骨细胞和50%TRAP染色阳性细胞的形成。Ren等[14]还通过体内试验证明红霉素可以抑制磨损颗粒诱发的骨溶解反应。红霉素的临床安全性、有效性和它特有的分子靶点使它有可能成为一种治疗假体松动的药

7、物。以上临床前期体外和动物试验结果令人满意，下一步就是通过大规模的临床调查来验证口服红霉素是否可以在假体周围达到有效浓度并且改善局部组织反应，进而预防松动的发生[14]。另一种是四环素类，在人工关节松动患者的假体周围组织中存在有丰富的金属蛋白酶，它被认为和假体周围骨溶解和假体松动有密切的关系[15]。亚抗菌剂量的四环素类药物可以抑制金属蛋白酶的活性，其中强力霉素(Doxycycline)的作用最明显。Ong等[16]研究表明强力霉素可以明显抑制小鼠体内的骨溶解。目前还没有四环素类药物应用于临床来预防和治疗人工关节松动的报

8、道，还需要我们进一步的研究。　　1.4他汀类药物(statins)　　他汀类是心内科降血脂药物，对心血管疾病有良好的效果。它是通过抑制甲羟戊二酸单酰CoA还原酶(HMG2CoA)的活性，从而抑制破骨细胞合成及功能，降低骨的吸收[17]。体外试验已经证明此类药物可以抑制破骨细胞的骨吸收[17];有学者应用小鼠颅骨骨溶解