人工关节无菌性松动药物治疗进展

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1、人工关节无菌性松动药物治疗进展【关键词】人工关节无菌性松动药物治疗　　尽管人工关节置换手术治疗严重关节疾病如骨关节炎、类风湿关节炎、老年人髋部骨折、各种原因引起的股骨头坏死已经取得了巨大的成功〔1～4〕，但是无菌性松动是影响其长期疗效最常见的原因。有报道表明，在接受了全关节置换手术的患者中，术后长达25年的随访显示，无菌性松动的发生率在股骨侧是13％，髋臼侧的发生率是34％〔5、6〕。　　人工关节磨损产生的颗粒被认为是引起无菌性松动的主要原因。磨损颗粒引起的局部异物反应导致局部破骨细胞生成增加、骨破坏、骨的强度降低，最终发生松动〔

2、7～9〕。磨损颗粒可以刺激巨噬细胞产生白细胞介素1β（IL1β）、白细胞介素6（IL6）、肿瘤坏死因子alpha（TNFα）等细胞因子，这些因子对于破骨细胞的发生、分化和成熟有重要的作用〔10〕。磨损颗粒同时可以刺激假体周围的成骨细胞分泌对于破骨细胞生成至关重要的核结合因子受体配体（receptoractivatoroftheNFkappaBligand,RANKL），减少不利于破骨细胞生成的骨保护素（osteoprotegrinOPG）的表达〔11、12〕。　　阻断体内磨损颗粒刺激反应的环节，以及破骨细胞生成、活化

3、的的过程将有助于减轻或者防止磨损颗粒导致的假体周围骨溶解／骨破坏。　　在临床工作中，对于无菌性松动的患者决定实施翻修手术取决于患者的症状，放射学上的表现和骨的情况。对于那些已经发生骨溶解／无菌性松动，但是没有必要进行手术翻修的患者，或者有关节磨损，但尚未发生骨溶解或者无菌性松动的患者，如何来治疗骨溶解、保存人工关节假体周围的骨量均具有重要的意义。近年来随着对磨损颗粒引发破骨细胞生成、骨溶解发生机制认识的加深，在人工关节的无菌性松动的药物治疗和预防方面已取得较多成果。　　1二膦酸盐类（biphosphonates）　　二膦酸盐可以有

4、效的抑制骨的吸收和破坏，被用来治疗绝经后骨质疏松，Pagets病、炎性骨破坏等疾病〔13～15〕。二膦酸盐类药物可以从多方面来影响破骨细胞的分化、融合、黏附和活化，从而发挥抑制破骨细胞的功能〔16〕。　　在体外器官培养和和小动物体内研究中，二膦酸盐已经证实可以抑制磨损颗粒引起的骨溶解〔17、18〕。体内实验中唑来膦酸（zoledronicacid）甚至可以在有磨损颗粒存在的情况下刺激小鼠颅骨新骨的形成〔19〕。阿仑膦酸钠（alendronate）在动物体内可以直接抑制破骨细胞，调节炎性因子TNFα的生成，调节RANKL／OPG

5、的比例，从而抑制破骨细胞的分化、成熟及增殖，最终达到预防磨损颗粒诱发人工关节假体周围骨溶解的作用〔20〕。　　新近的研究结果表明二膦酸盐类药物还可以促进成骨髓基质干细胞（BMSC）的成骨功能，促进BMSC的增殖。随着药物作用时间的增加，成骨分化的基因的表达也在增加，碱性磷酸酶的活性增强〔21〕。它还能抑制基质细胞和成骨细胞分泌促进破骨细胞分化的关键分子RANKL，从而发挥抑制破骨细胞的功能〔22、23〕。　　临床研究表明，在关节置换术的患者，术后给予伊替膦酸钠（etidronate）口服，可以明显增加假体周围骨密度〔24〕。全髋关

6、节置换术后患者给予每周口服利塞磷酸（risedronate）35mg，连续6个月后与对照组相比，对照组尿中的骨代谢转化的指标尿脱氧黄嘌岭（deoxypiridinoline）明显升高；治疗组的骨密度比对照组高了1.01％。然而另一项长达3年的研究表明，人工关节置换术后头6个月每天口服阿仑膦酸钠10mg仅在早期增加假体周围的骨密度，而长期结果则显示骨密度和对照组没有明显的差别〔25〕。这2个研究关于二膦酸盐对于人工关节假体周围骨密度影响的结论不一致，这要进一步的研究来判断。　　2他汀类药物（statins）　　他汀类药物本是用于心脏

7、内科的降血脂药物，对于治疗心血管疾病有良好的效果〔26〕。他汀药物通过抑制甲羟戊二酸单酰CoA还原酶（HMGCoA）的活性，通过阻断甲羟戊酸（mevalonate）途径从而干扰肝脏胆固醇的合成，从而降低血脂。　　最近发现他汀类药物有促进成骨的作用，能促进骨髓基质干细胞向成骨细胞的分化且抑制其成脂分化〔27、28〕。阻断甲羟戊酸途径后，异戊二烯（isoprenoids）合成受到抑制，从而可以抑制破骨细胞合成及功能，降低骨的吸收〔29、30〕。他汀类药物干扰破骨细胞可能与其能调节OPG／RANKL的水平有关，通过上调OPG表达，下调

8、RANKL的表达，从而达到抑制破骨细胞形成的作用〔31〕。　　在小鼠颅骨部位植入聚乙烯磨损颗粒，可以诱发颅骨的溶解和破坏，给予口服辛伐他汀（simvastatin）2周，病理切片定量分析结果表明，他汀类药物可以抑制聚乙烯磨损颗粒诱发的体内骨溶解，小