核因子κb的结构和功能与内毒素介导的肝损伤的关系

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1、核因子κB的结构和功能与内毒素介导的肝损伤的关系【关键词】核因子κB;肝脏;内毒素;炎性反应[Abstract]NuclearfactorkappaB(NF-κB),animportanttranscriptionfactor,hasalmatoryresponses,immunereactionandcellapoptosis.Asaproinflammatorytranscriptionfactor，NF-κBmaytriggerupregulationofcytokinesandadhesionmolecules，therebyinitiati

2、nginflammatoryresponses.Inadditiontotherolesoncontrollinggenes,NF-κBalsohasbeensuggestedtoplayanessentialroleduringtheacutephaseofliverinjury.Thisrevieore,inhibitorandcotranscriptionfactorsofNF-κBtogetherechanismofinflammationandfindinganeffectivemeanstoprotectliver.　　[Keymator

3、yreaction　　核因子kappaB(nuclearfactorkappaB，NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore发现的，当时被认为是小鼠B淋巴细胞内的一个能与免疫球蛋白κ轻链增强子B位点特异结合的核蛋白因子，而该增强子调控Igkappa轻链基因表达[1]。由于它具有明显的B细胞特异性，当时被认为是一种组织特异性的转录因子。实验还证明NF-κB是kappa轻链增强子活性维持的必需因子。现在，多数学者认为它是广泛存在于各种类型细胞中的核转录因子。作为一种快反应转录因子，NF-κB通过参与多种细胞因子、趋化因子、生长因子、粘附因子、氧

4、化应激相关酶等基因的表达，在免疫和炎症反应、细胞凋亡、肿瘤生长、细胞分化、应激反应中发挥着重要作用。　　1NF-κB的分子生物学特性及信号转导途径　　1.1NF-κB/Rel家族NF-κB是一种具有转录激活功能的蛋白质，是真核细胞转录因子Rel蛋白家族的成员，包括5种:Rel-A(p65)、RelB、C-Rel、NF-κB1(p105/p50)和NF-κB2(p100/p52),它们具有高度的同源性，编码的蛋白与抑制因子IκB结合并相互作用。Rel家族的许多成员都可与其他Rel蛋白聚合成同型二聚体或异型二聚体，以形成具有序列特异性的DNA诱导活性核因

5、子以调节不同靶基因的转录。虽然不是所有的组合都能形成，而且不是所有组合都具有生理相关性，但还是发现了一些具有转录活性的kappaB二聚体，它们是relB/P50、relB/P52、P65/P50、P65/P65和P65/c-Rel，另有可能包括P50/P50[2,3]。NF-κB二聚体的组成决定了其位点识别的特异性，即决定它与不同DNA序列结合的能力。通常所指的NF-κB是由p65和p50组成的异源二聚体(p65/p50)，它是NF-κB/Rel家族成员所形成的二聚体中最常见的一种，也是含量最丰富的一种，几乎存在于所有细胞中。　　NF-κB/Rel家

6、族成员肽链N末端均含一段由约300个氨基酸残基组成的高度保守的Rel同源域(Rel-homologydomain,RHD),其中含DNA结合功能域、二聚体化功能域及核定位信号(nuclearlocalizationsignal,NLS)，分别具有与DNA序列上的κB基序(κBmotif)结合、与同源或异源亚基形成二聚体、与NF-κB抑制蛋白(inhibitor-κbinding，IκB)家族成员结合的功能。而其羧基末端(C端)有显著的差异，据此可将Rel蛋白质分为两类：一类含有锚蛋白(ankyrin)重复序列，如P105和P100;另一类含有反式激活

7、(transactivation，TA)功能域，如RelA、RelB和C-Rel。　　1.2I-κB家族众所周知，相对分子质量为60000～70000的抑制因子IκB(inhibitorκB,IκB)在静息细胞内通过非共价键以非活性形式特异地与NF-κB结合形成一个三聚体。目前已发现的IκB有IκBα/MAD-3、IκBβ、P105/IκB-γ、P100/IκB-δ、IκB-ε、Bcl-3六种。现在公认IκBs的共同特点是N端为信号反应区，C端均含3～8个保守的锚蛋白重复域(ankyrinrepeatdomain,ARD)，这是IκB与NF-κB/R

8、el家族成员RHD结合的结构基础[4]。IκB遮蔽着NF-κB的基因定位序列，阻止NF-κB二聚体进入细胞核