巨噬细胞移动抑制因子及其与支气管哮喘关系的研究进展

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1、巨噬细胞移动抑制因子及其与支气管哮喘关系的研究进展【关键词】巨噬细胞移动抑制因子支气管哮喘支气管哮喘已成为一个全球性的卫生问题。目前全世界大约有3亿人患哮喘病，其中儿童患者有1.5亿，占全球人口的5％。2000年流行病学调查显示，我国儿童哮喘累积患病率为0.25％～4.63％(平均1.97％)。相比于1990年调查累积患病率0.1l％～2.03％(平均1.00％)而言，10年内儿童哮喘患病率平均上升了64.8％。目前公认支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，主要特征是气道高反应[1],本质是气道的慢性变应性炎症[2]。多

2、种细胞因子和介质形成支气管哮喘的复杂细胞因子网络。现有研究表明，在哮喘复杂的细胞因子网络中，巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)起着关键作用。1MIF1.1MIF概述MIF是Bloom和Bene等研究迟发性超敏反应时发现的一个细胞因子[3]，因在体外能抑制巨噬细胞(M∮)无目的地移动，从而提高局部M∮的浓度而得名。MIF是一种保守的12.5kda的细胞因子[4]，MIF广泛表达于多种组织和细胞中，例如，垂体前叶细胞、活化的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、肝、肾

3、、脾等[5]。MIF是一种高度多变的蛋白质，它的特性是一种前炎症因子、神经内分泌激素和酶。它以前体的形式储存于垂体前叶细胞等多种细胞浆内，这一点是与其它促炎细胞因子不同的。它的促炎反应活性常和促进TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-c、黏附因子以及基质金属蛋白酶-2的表达联系在一起。MIF既是一种细胞因子，又是由垂体分泌的激素，同时还可以作为糖皮质激素生理活动的负反馈调节剂。1．2MIF基因人的MIF基因定位于染色体21q11.2，mRNA长度约为0.8kb。MIF基因编码114个氨基酸，其蛋

4、白质相对分子质量为12.5×103。所有哺乳类动物的MIF基因大约有90％的同源性，且与鱼类、螨、寄生虫、某些植物和蓝细菌等均有同源性，物种间MIF基因的保守性显示了MIF蛋白可能有重要的生物学功能。目前已成功克隆出小鼠和人的MIF基因，两者基因片段长度均小于1kb，并且具有高度的同源性。通过对小鼠的MIF基因序列分析发现，鼠MIF基因启动区无经典的TATAbox，其5’端靠近RNA转录起始位点处存在各种转录因子序列，包括SP-1、负向糖皮质激素应答元件(negativeglucocorticoidresponsive

5、element,nGRE)、cAMP应答元件(cAMPreponsivelement,CRE),激活蛋白(activtorprotein,AP-2)等，同时还发现了细胞因子-1(cytokine-1,CK-1)和核因子一κB(nuclearactor-KappB，NF-κB)调控元件。人类MIF基因与鼠MIF基因结构相似。通过对人、鼠MIF表达的研究发现，MIF广泛表达于多种组织和细胞中，例如，垂体前叶细胞、活化的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、肝、肾、脾等[6]。1.3.1MIF的生物学功能MIF通过如图1的作用方式，参与

6、多种急性、慢性炎症反应的发病机制，其中包括败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、关节炎、肾小球肾炎、炎性肠炎、特异性皮炎、异体移植排斥和动脉粥样硬化等。1.3.1.1在免疫性疾病中的作用：在免疫应答过程中，MIF能促进其在炎症局部浸润、增生、激活及通过调节细胞信号转导，抑制巨噬细胞游走、黏附、吞噬和聚集，还可以促进某些细胞因子的分泌、表达（如IL-1B、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ），同时使NO释放增加和磷脂酶A2的表达增强[9]，从而发挥促炎作用。相关研究有：BernhagenJ等已证实在迟发性

7、超敏反应（DTH）过程中MIF和MIFmRNA表达均有所增加，并与巨噬细胞、T细胞的浸润程度有关；BacherM等研究表明抗一MIF多克隆抗体可抑制T细胞增殖和白细胞介素-2(II-2)的产生，同时发现抗MIF抗体可抑制T细胞的抗原特异性反应；1996年ApteRS等报道在眼房水中含有一种蛋白质，可抑制NK细胞对角膜内皮细胞的溶解，通过氨基酸序列分析发现，该蛋白质与M工F的同源性大于90%。以上研究都表明，MIF无论在DTH过程中还是在对T细胞增殖的影响以及对NK细胞杀伤活力的影响方面都有重要作用。（1）在类风湿性关节

8、炎（RA）中的作用：MIF通过蛋白激酶C(PKC)、c-junN末端激酶(JNK)和SRC(一种癌基因)信号途径，诱导RA滑液成纤维细胞间质金属蛋白酶-2(MMP-2)上调，促进炎症和血管生成，进而促进RA的发生发展[10]。Radstake等[11]在研究早期RA时发现，MIF-CAT77、MIF-173GC患者血浆中MIF蛋白