巨噬细胞移动抑制因子活性机制与炎症性疾病

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1、巨噬细胞移动抑制因子活性机制与炎症性疾病东南大学附属中大医院麻醉科汪福洲景亮南京,210009巨噬细胞移动抑制因子（MIF）作为一种多能细胞调节蛋白，是与多种疾病有着密切关系的“新型分子”。尽管最初因MIF能够抑制豚鼠巨噬细胞随机移动而得名，但随着MIF在机体生命活动中一系列生理及病理生理作用的相继确认，已激起了对其在体内多种疾病病理过程中重要调节作用的高度关注。现今认为，MIF是集细胞因子、神经内分泌激素和酶特性于一身的多效能蛋白分子，虽然MIF只占脑垂体分泌总量的0.05%，但其可能是生物体系统性应激反应整体的一个

2、重要调节部分。大量资料显示MIF在细胞因子调节通路上与糖皮质激素（GC）一样起着控制“调定点”的作用。这里我们主要对MIF活性的分子机制、在炎症性疾病中是作用及可能的治疗学方法等方面的新进展作一介绍。1.MIF分子结构和基因1.1分子结构MIF的cDNA编码含115个氨基酸残基的蛋白质，其相对分子质量约为12.5kDa，跟其它蛋白相比并无明显生物序列同源性。放射图谱分析显示，人类与鼠MIF之间约90%的氨基酸序列相同，MIF晶体结构是由含2个反向平行α螺旋和6个β片层的三个单体组成的同源三聚体，形成一末端开放的中空结构

3、。1.2基因人类MIF编码基因位于染色体22q11·2，含3个外显子205、173和183bp，2个内含子189和95bp。MIF启动子包含多个GC，不含TATA盒，说明其多个转录起始位点的存在。然而，多个组织MIFmRNA分析只显示出其单个转录位点的存在，约含800个核苷酸，应用高显示液相染色体图谱分析技术说明了MIF基因存在多态性[1]，其中CATT重复元件包含5-8个等位基因，两个内含子多态位点位于+254（T/C）和+656（C/G）。2.MIF生物学作用的分子机制2.1MIF的分泌与受体用内毒素刺激单核细胞，

4、显示MIF不经过内质网而是通过一非传统蛋白分泌路径释放出胞。非传统蛋白出胞的典型抑制剂Glyburide和Probenicid能够强烈抑制MIF的分泌，说明MIF分泌出胞时有ABCA1通道蛋白的参与[2]。MIF活性的发挥需与多种胞内蛋白相互作用，而这首先需要MIF信号的跨膜传递。克隆表达和功能分析发现CD74是MIF的高亲合力膜结合蛋白，起着MIF跨膜受体的作用。在重组可溶性CD74分子，MIF结合于其109-149氨基酸残基部位，从而活化胞外MAPK信号传导、细胞增殖分化和前列腺素E2的产生[3]。2.2对糖皮质激

5、素（GC）作用的调节5东南大学附属中大医院麻醉科，南京2100092.2.1cPLA2机制胞浆磷脂酶A2（cPLA2）及其活化后产物花生四烯酸是炎症反应的重要调节因子。GC以cPLA2为目标靶点，通过抑制其活化来达到抗炎作用的发挥。无论外源性MIF的给予还是内源MIF的释放都能诱导静止成纤维细胞的活化增殖，此反应与丝裂源活化蛋白激酶（MAPK）亚家族p44/p42ERK的持续活化相关，并且依赖于蛋白激酶A（PKA）的活性。ERK的信号传导引起一系列胞浆蛋白磷酸化，其中包括cPLA2，c-myc和P90rsk。而MIF诱

6、使cPLA2发生的磷酸化后活化最终是通过ERK-MAPK机制释放花生四烯酸来实现对GC的反向调节。2.2.2NF-κB途径核转录因子-kappaB（NF-κB）是炎性细胞因子基因表达的重要调节因子。而GC一方面通过抑制NF-κB的p65亚单位与靶基因位点的结合而阻断NF-κB转录活性；另一方面促进NF-κB的抑制因子I-κB的合成，从而胞浆I-κB浓度增加使NF-κB/I-κB复合物形成增多而阻断NF-κB向核内的转移来实现其抗炎作用。在内毒素刺激人外周血单核细胞实验中，MIF显示出对GC诱导的I-κB合成的抑制，从而

7、使移入核内的NF-κB增多引起促炎细胞因子和黏附分子基因表达。2.2.3Rb调控肿瘤抑制蛋白Rb的磷酸化受到上游分子周期素D1的重要调节，当Rb活化后引起转录因子E2F的释放，从而诱导S-期急性酶的表达。在气道平滑肌细胞，GC抑制凝血酶诱导的周期素D1mRNA的表达、Rb磷酸化和细胞增殖。同时GC可诱导血管平滑肌细胞及肺癌细胞分裂周期的停止并伴随有Rb磷酸化的明显下降[4]。与GC相反的是，MIF通过使Rb磷酸化和E2F活性增加在整合素介导的细胞分裂过程中起着关键作用[5]。这些表明周期素D1的表达和Rb的磷酸化可能是

8、MIF反向调节GC作用的关键点之一。2.2.4AP-1方式GC发挥作用的一个重要机制是其对活化蛋白-1（AP-1）调节基因的转录抑制，并且GC抵抗性疾病与AP-1活性的升高密切相关。与其它许多生物现象一样，MIF的活性特征也呈现一“钟形”剂量反应曲线，高低水平的MIF可能产生明显不同的细胞调节效果。MIF通过与Jab-1相互反应可