葡萄糖转运蛋白与糖尿病慢性并发症的关系及研究进展

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1、葡萄糖转运蛋白与糖尿病慢性并发症的关系及研究进展　　葡萄糖转运蛋白的概述　　1.葡萄糖转运蛋白的分类及其结构　　葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，它广泛分布于体内各种组织。根据转运葡萄糖的方式分为两类:一类是钠依赖的葡萄糖转运蛋白(SGLT)，以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖；另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白(GLUT)，以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。到目前为止，GLUT家族共确认有13个成员，包括GLUT1～12和HMIT，其中GLUT6是假基因产物

2、［4］。　　GLUT结构具有以下共同特点：①具有12个跨膜螺旋环；②螺旋环上存在7个保守氨基酸残基；③胞膜内面存在几个酸性和碱性氨基酸残基；④具有两个保守的色氨酸残基；⑤具有两个保守的酪氨酸残基。它们是一组有着高度结构同源性的糖蛋白分子，所有的GLUT都具有12个跨膜节段的结构特征，均含有两个较大的环形结构，其中一个定位于第一、第二跨膜节段的细胞外区域，另一个定位于第六、第七跨膜节段的细胞内区域。其氨基末端及羧基末端均位于细胞膜的胞浆面［5］。　　2.葡萄糖转运蛋白的分布　　由于结构的差异，GLUT表现

3、出不同的功能及表达特异性。GLUT1又称脑型、红细胞型葡萄糖转运蛋白，在胚胎和成年组织中广泛低表达，负责组织细胞的基础糖需求。GLUT2分布于肝细胞、胰岛β细胞、肠上皮细胞基底外侧膜和肾小管上皮细胞，允许葡萄糖非限制性进入这些细胞中。GLUT3主要于脑神经元细胞、胎盘、肠、心、血小板表达，是神经元葡萄糖转运的主要载体。GLUT4表达于对胰岛素敏感的脂肪细胞和肌肉细胞，对维持机体糖代谢平衡起着至关重要的作用。GLUT5主要分布于小肠，以空肠为主，是体内参与果糖代谢的转运蛋白。GLUT6为一于蛋白水平不表达

4、的假基因。GLUT7是最近发现的由肝细胞克隆得到的葡萄糖转运蛋白，也有人认为它是克隆的人工产物，实际上是不存在于人体及其他哺乳动物。GLUT8表达于睾丸、囊胚、肌肉、脑、脂肪组织。GLUT9表达于肝和肾组织。GLUT10表达于胆囊、胰腺组织。GLUT11表达于心脏和骨骼肌，为果糖转运蛋白，对葡萄糖亲和力低。GLUT12主要存在心肌、骨骼肌、脂肪组织、肾、肺。HMIT为H+/肌醇共同转运载体［6］。　　葡萄糖转运蛋白与糖尿病慢性并发症的关系　　1.葡萄糖转运蛋白与糖尿病视网膜病变　　糖尿病视网膜病变(DR

5、)是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症之一。目前已证实，糖代谢紊乱在DR的发生、发展中起重要作用，高血糖、细胞糖代谢紊乱是糖尿病导致微血管损伤的基础，细胞内葡萄糖堆积可使山梨醇合成加速，导致内皮细胞和周细胞损伤，使血视网膜屏障遭到破坏，并引起微血管病变。GLUT1是葡萄糖通过血视网膜屏障的唯一载体。视网膜屏障细胞表面GLUT1的活性是DR发生、发展的限速因素，其基因表达及功能状态是决定视网膜是否受累及病变程度的重要因素，所以GLUT1的功能状态及其活性调控机制越来越得到重视。　　在视网膜组织中GLU

6、T1表达于视网膜内屏障的血管内皮细胞和外屏障的色素上皮细胞，其功能是将血循环中的葡萄糖转运至组织。视网膜中GLUT1过度表达，导致葡萄糖摄取增加，通过增加糖基化终末产物、蛋白质非酶糖基化等途径可使ROS产物增加，PKC活化，进而加重氧化应激，促进视网膜局部生长因子的增加等，从而参与了糖尿病视网膜病变的发生、发展［7］。关于GLUT1在糖尿病病程中的表达变化，目前的研究结果尚未达成一致。1996年，Kmagai等应用免疫荧光染色法发现，3个长期患糖尿病但无临床DR证据的患者，死后视网膜标本中视网膜血管内皮

7、细胞中GLUT1表达上调，比非糖尿病患者增加了20倍，并据此认为，高糖环境下视网膜血管内皮细胞GLUT1的表达和葡萄糖转运人血管内皮细胞增多，为导致DR的过程提供了底物，从而促进了DR的发生、发展。而Badr等发现病程8周时雄性SD大鼠糖尿病组视网膜微血管内皮中的GLUT1含量明显降低，较正常对照组降低了60％；色素上皮细胞的GLUT1表达并不受糖尿病的影响。Femandes等［8］用免疫荧光染色法检测发现，糖尿病病程1年的GK大鼠视网膜的GLUT1表达水平与相当年龄的对照组而引起的心肌组织代谢和结构紊

8、乱，而非继发于冠状动脉供血不足，以心肌细胞和微血管病理改变为主，主要表现为心脏舒张和收缩功能障碍，为DM患者易发心功能不全的病理生理基础。糖尿病心肌病与代谢异常密切关联，在有氧状态，通过摄取和有比例氧化游离脂肪酸进入血液循环为心脏提供主要能量，但当心脏负荷加重时游离脂肪酸已不能满足心脏能量需要，而是通过加速葡萄糖转运和糖原分解，增加葡萄糖氧化以及糖异生提供能量；在缺血情况下糖原储存1～2h消耗完毕，心肌不能进行脂肪酸β氧化，细胞依靠无氧葡