含砷化物中药及制剂的分子药理学研究进展

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1、含砷化物中药及制剂的分子药理学研究进展【关键词】,信号转导　　【摘要】目的综述国内外对含砷化物中药（砒霜、雄黄等）及制剂的临床应用和分子药理学研究，尤其是促进肿瘤细胞凋亡的分子机制研究进展。方法以国内外有代表性的文献为基础进行分析、整理和归纳。结果砷剂抗肿瘤的分子机制主要是促使PML-RARα融合蛋白降解，调节凋亡调控基因和/或蛋白的表达，巯基是砷剂诱导细胞凋亡的重要化学感受器，砷剂诱导细胞凋亡的通路主要包括半胱氨酸蛋白酶家族依赖性凋亡通路和线粒体依赖性凋亡通路。结论含砷化物中药及制剂治疗急性早幼粒细胞白血病疗效显著，深入研究其促进细胞凋亡

2、的分子机制，对于有效合理使用砷剂并扩大其抗肿瘤的临床应用范围有重大意义。　　关键词三氧化二砷雄黄恶性血液病细胞凋亡信号转导　　含砷化物中药及其制剂的使用在中国传统医学中有悠久的历史，近年来在治疗急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）中取得显著疗效，在基础研究方面也取得了较大的进展。本文将综述国内外对含砷化物中药（砒霜、雄黄等）及制剂的临床应用和分子药理学研究，尤其是对于促进肿瘤细胞凋亡的分子机制研究进展，现报告如下。　　1含砷化物中药及制剂　　含砷化合物的中药矿物主要包括砒石（Arsenolit

3、e）、雄黄（Realgar）和雌黄。砒石主要成分是三氧化二砷（As2O3），分为白砒（又称砒霜，L）发现组方中雄黄比例越大，治疗作用越强，总结治疗CML86例，总缓解率88.4%［10］。90年代，向阳等以复方青黛片治疗APL60例，CR率高达98.3%［11］。白月辉等证实雄黄是复方青黛片治疗APL取得高缓解率的重要成分［12］，陆道培等总结用雄黄或纯化雄黄治疗APL66例，均获完全缓解，认为单用雄黄治疗M3型白血病对初治、耐药、复发和维持缓解都有确切疗效，且纯化雄黄较原产雄黄毒副反应明显减少［13］。杨新中等应用复方白血宁1号治疗急慢性

4、白血病，疗效良好［14］。唐由君应用含有雄黄的中成药六神丸、西黄丸、紫金锭治疗急慢性白血病也获得一定疗效［15］。高学熙等用雄黄治疗骨髓增生异常综合征（MDS），发现对难治性贫血伴原始细胞增多型效果明显优于难治性贫血，认为雄黄对恶性克隆增殖性疾病疗效良好［16］。　　3含砷化物中药及制剂的分子药理学研究进展　　临床和实验研究结果提示，砷剂可从不同方面作用于肿瘤，导致肿瘤细胞凋亡、分化或抑制其增殖。对含砷中药及制剂的分子药理学研究主要围绕砷剂诱导恶性肿瘤细胞凋亡的相关基因/蛋白调控机制、信号转导途径和作用靶点展开。　　3.1促使PML-RAR

5、α融合蛋白降解APL的特异性细胞遗传标志是染色体t（15;17）易位，导致PML基因和维甲酸（RA）受体α（RARα）基因融合，表达PML-RARα融合蛋白。PML是一种磷酸蛋白质，是线粒体（PMLoncogenicdomain，POD）的组成成分，具有生长抑制作用，表现为细胞周期特异性表达（S、G2、M期降低，G1期增高），诱导细胞凋亡。RARα被认为是有利于骨髓细胞分化的。PML-RARα融合蛋白致使POD的结构和功能受损，阻止了骨髓的分化和细胞凋亡，经研究证实是APL发病的主要分子基础［17，18］。钟璐等研究表明，在不同诱导剂（AT

6、RA、雄黄）刺激下，PML基因在蛋白水平参与细胞终末分化和诱导白血病细胞凋亡机制，PML蛋白发挥诱导凋亡细胞控制细胞生长的作用［19］。研究发现，As2O3作用于NB4，MR-2细胞时，0.1μmol/LAs2O3即足以降解PML-RARα蛋白，蛋白的降解早于细胞凋亡［20，21］。经As2O3治疗的患者骨髓细胞的PML-RARα显著减少，多数获CR者其PML-RARαmRNA转阴［6］。朱军等研究证实As2O3的攻击点是以PML的氨基终端顺序为目标降解PML-RARα而不同于RA是以RARα为目标［22］。As2O3和RA联合应用与对照组

7、比较，延长了RML-RARα转基因鼠生存，共同的通路是降解是PML-RARα融合蛋白，这为As2O3和RA的临床联合用药提供了实验依据［23］。　　3.2调节凋亡调控基因和/或蛋白的表达如果As2O3仅对PML-RARα融合蛋白起作用，则只能治疗APL;但研究发现，砷剂还可以对其恶性血液病（如CML、骨髓瘤、B细胞白血病）［24，25］和实体瘤细胞（如肝癌细胞、肺癌细胞、神经母细胞瘤、结肠癌细胞等）［26～30］，以及其他增殖细胞（如血管平滑肌增殖细胞）［31］有杀伤作用。多种基因参与细胞凋亡调控，其中Bcl-2基因是细胞凋亡调控的最后共同

8、通路之一。已发现NH4细胞中Bcl-2、Bax、Bcl-x1及P53、C-myc基因大量表达。As2O3能降低NB4、NOP-1、NKH-1、LyH7细胞中Bcl-2的表达，从m