rnai技术在医学领域的研究进展

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1、RNAi技术在医学领域的研究进展【摘要】RNAi是利用内外源mRNA沉默目标基因的现象，目前已经应用于临床疾病的治疗。本文主要讲述RNAi在病毒性、遗传性、肿瘤疾病治疗方面的应用，展现二十一世纪医学领域中治疗手段发展的新突破。【关键词】RNAi医学治疗RNAi（RNAinterference，RNAi）即RNA干涉，是生物体内普遍存在的一种生物学现象，是由双链RNA（dsRNA）参与指导的，在特定酶的参与下以外源和内源mRNA为降解目标的转基因沉默现象。在过去几十年里RNAi一直是生物科学中的一个亮点，人们通过向有机体引入小片段干涉RNA分子（smallinterferin

2、gRNAs，siRNAs）和发夹样RNA分子（smallhairpinRNAs，shRNAs）能够特异地降解目标mRNA这一特性来探索基因功能。这种方法较传统的基因敲除更加有效、方便。随着基因载体稳定性的不断改进和提高，构建干涉载体已趋于成熟，RNAi便成为决定基因功能中优先选择的手段。RNAi广泛存在于许多的生物体内，如线虫、果蝇、蛇、斑马鱼、青蛙、老鼠和人等[1]。作为一种新兴的技术，它有着广泛的应用前景。着眼于目前的研究状况，RNAi具有毒副作用小、作用迅速、特异性高等优点，因此在医学领域开展RNAi是实现基因治疗的一种有力手段。它可以用于抑制异常基因表达，有效治疗癌

3、症及遗传病等人类顽症，但是在临床试验开始之前仍需谨慎，必须要考虑到长期应用RNAi后引发毒副作用的可能性，以及用后机体各项生理指标有无改变，免疫系统有无影响等。本文下面就针对RNAi在医学领域的主要研究进展进行介绍。1RNAi的发现史早在1990年的转基因植物研究中，人们发现将全长或部分基因导入植物细胞后会引发某些内源基因不表达，但这些基因的转录并无影响，当时将这种现象称为基因转录后沉默(posttranscriptionalgenesilencing，PTGS)。1996年科研人员首次在线虫中发现dsRNA能够导致基因沉默，因此又将该现象命名为基因表达的阻抑作用(quel

4、ling)[2]。当年康乃尔大学的研究人员Guo和Kemphues为探讨基因功能，想利用反义链RNA来特异性地阻断par-1基因的表达，然后设立了对照组实验以期正义链RNA能使目标基因的表达量增加。但结果却显示二者都同样的阻断了par-1基因的表达。这个现象直到3年后才被解开-华盛顿卡耐基研究院的Andree）和核仁内反式激活反应元件类似物（uncleolar-localizingTARdecoy）基因的串联组合，可以长时间的抑制HIV。证明了RNAi具有治疗艾滋病的功能[3]。乙型肝炎和丙型肝炎是经血液传播的危害性严重的病毒性传染病，分别由乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎

5、病毒（HCV）感染而起。自2003年以后，应用RNAi治疗乙肝、丙肝的研究也逐渐增多。2005年Sirna治疗学公司（SirnaTherapeutics）宣布实现了RNAi应用于治疗中的重大突破，成功抑制了乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）在人体内的表达。研究发现，应用短发夹RNA载体可以抑制哺乳动物肝脏细胞中HBV的复制起始，同时siRNA也可以有效抑制HBV的复制。根据这种研究思路，人们利用RNAi抑制了HCV在人体内的复制。这些研究都证明了RNAi在抗病毒方面的优势作用[4]。此外，Nobel医学奖获得者PhillipSharp，已成功在2005年

6、开发出用来治疗呼吸道合胞病毒、流行性感冒的RNAi药物。同期中国旅美生物医学博士陆阳和Intradigm公司分别在《Nature》发表文章阐述siRNA剂对恒河猴SARS冠状病毒（SCV）呼吸道感染能起到预防和治疗作用。RNAi目前已经成为治疗病毒性疾病的一种有效手段，但在稳定性、安全性等问题上还有待深入研究。2.2治疗遗传性疾病随着RNAi现象的发现以及对它的分子生物学机制的深入探讨，利用RNAi解决人类遗传性疾病已经不再遥远。2002年，美国和日本的研究人员CartheRNA下降50%，细胞分裂增殖停止，从而抑制肿瘤的生长，故PBR可作为治疗人乳腺癌潜在的靶标。Mene

7、ndez等人将与靶基因FASmRNA序列相对应的siRNA转染到培养的人子宫内膜癌细胞中72h后，发现FAS基因表达下降90%，从而成功的抑制了子宫癌细胞的生长[8]。RNAi作为一种代替基因敲除的遗传工具，可以有效地对基因进行功能评价。该技术正改变着功能基因组学的研究步伐。《科学》杂志和美国科学促进会已将RNAi技术评选为2002年十大重大科学成就之首。由于RNAi技术的日益发展，它已经迅速地从实验室研究迈向了临床应用。目前，几种真正意义上的RNA干扰药物已经进入了临床实验阶段。相对于近些年大力发展的基因治疗、反