自主细小病毒抗肿瘤作用研究进展

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1、自主细小病毒抗肿瘤作用研究进展【摘要】自主细小病毒宿主广泛，对肿瘤细胞和转化细胞有选择性杀伤，具有亲瘤性和溶瘤性，迄今未发现对人类有致病性，非常有希望成为一个新的抗肿瘤制剂。全文综述细小病毒的结构和功能、抗肿瘤作用及机制、易感性、致病性等方面的研究进展。【关键词】自主细小病毒1病毒抗肿瘤治疗概述一百多年以前人们开始利用各种野生型病毒能够溶解肿瘤的特性治疗癌症，但在上世纪60年代由于毒性问题此方法一度被放弃。DNA重组技术的发展，使得人们可以通过基因操作来增强病毒的肿瘤特异性从而使得安全性大大提高，基因治疗一度成为人们战胜癌症的希望所在

2、。从1990年到2004年间共有1020项基因治疗临床实验，其中675项（66%）是治疗癌症，675项中一部分基因治疗应用的是非溶细胞性病毒如逆转录病毒、腺病毒相关病毒、质粒DNA、脂质体转染、基因枪等方法。另外一半以上是溶瘤病毒治疗，包括通过基因改造获得肿瘤选择性的腺病毒、单纯疱疹病毒和痘苗病毒等三个DNA病毒以及2个野生型肿瘤特异性的RNA病毒——新城疫病毒和呼吸道肠道过滤性病毒[1]。其中中国上海三维公司研制的腺病毒H101/ONYX-015于2005年获得SFDA批准，成为第一个溶瘤病毒药物。以上恶性肿瘤的病毒治疗无外乎通过三

3、种方式：一是病毒作为转基因载体转导治疗性基因，二是病毒直接溶解肿瘤，三是结合病毒的溶瘤特性和转导的治疗性基因的特性进行溶瘤—基因治疗[2，3]。病毒载体转基因治疗存在的载体系统转染效率低、目的基因表达量低等问题一直没有得到根本的解决，此外基因操作难、病毒滴度低、残存的野生型病毒感染静止细胞等问题也影响治疗效果[1]。因此，采用无需进行基因操作，又具有肿瘤特异性，对正常细胞无影响、无致病性、无毒、有效的病毒直接杀伤肿瘤将是最理想的方式。在恶性肿瘤细胞内具有复制能力的溶瘤病毒除了以上提到的腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒、新城疫病毒、呼吸道

4、肠道过滤性病毒外，还有水泡性口膜炎病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、细小病毒等[4]。但腺病毒、单纯疱疹病毒和脊髓灰质炎病毒会损伤非转化细胞或诱导炎症反应，新城疫病毒NDVPV701有剂量依赖性的毒性。人们研究细小病毒的历史还不长，但已有的研究结果表明细小病毒是DNA病毒中惟一没有致瘤成员的病毒。而且细小病毒只在肿瘤细胞内发挥毒性作用：即对肿瘤细胞和转化细胞有选择性杀伤，而对正常细胞则无影响，具有亲瘤性和溶瘤性，不整合到宿主的染色体中，没有插入突变的风险，迄今未发现对人类有致病性，因此非常有希望成为一个新的抗肿瘤制剂。2细小病毒H-1的

5、结构感染脊椎动物的细小病毒有腺病毒相关病毒（AAV，依赖病毒属，病毒复制需辅助病毒），自主细小病毒（细小病毒属如大鼠细小病毒H-1、小鼠细小病毒MVM和红细胞病毒属人红细胞细小病毒B19等）。细小病毒H-1的天然宿主为大鼠，与其他啮齿类细小病毒（如MVM，LuⅢ和大鼠病毒RV）一样，H-1可以在包括人类的多种细胞内复制。它的复制发生在细胞周期的S期，依赖宿主细胞的酶系，其复制循环包括吸附、进入、复制、组装和释放五个步骤。病毒的吸附和进入可发生在任何时候，但病毒基因的复制需要细胞周期S期特异的相关因子，并和细胞的增殖分化状态有关[5]。

6、细小病毒H-1基因组有2个启动子，P4和P38。P4指导病毒非结构蛋白NS1和NS2的合成，P38指导外膜蛋白VP1和VP2的合成。NS1是一个多功能的蛋白，具有解旋酶、核酸内切酶、ATP酶、DNA-nicking和序列特异性DNA结合活性，既可控制病毒DNA的复制和表达，还具有细胞毒性作用[5]。见图1。3细小病毒H-1的抗肿瘤活性H-1不仅能抑制动物自发肿瘤的发生，也能抑制诱发肿瘤。众多的研究证明H-1对各种类型的肿瘤（肉瘤、癌、白血病），不同诱因（DNA和RNA肿瘤病毒，化学致癌剂）以及人和动物（鼠、犬）的肿瘤均有抑制作用[5]

7、。在体外的实验系统中，H-1亦有明显的抗瘤活性，如转化的纤维母细胞和上皮细胞、人鼻咽癌细胞、人胃癌及肝癌细胞等对H-1均敏感[6]。但转化细胞对细小病毒的敏感性是不同的，与细胞类型以及转化诱导剂都有关系。H-1以及RV、MPV-1、RPV-1等啮齿类细小病毒对淋巴类组织表现很强的趋向性，提示这类病毒可用来治疗造血系统的肿瘤。体外实验也证实一些人白血病和淋巴瘤细胞系对H-1病毒非常敏感。大多数啮齿类细小病毒对内皮细胞来源的肿瘤也具有强趋向性，提示血管肿瘤和血管增生也可能成为H-1病毒治疗的靶子。H-1病毒还可以体外感染和杀伤转化的人成纤

8、维细胞和上皮细胞，在SCID小鼠体内抑制人Hela移植瘤的生长[7]，对大鼠胶质瘤细胞系和短期培养的人原代恶性胶质瘤、神经胶质瘤细胞有很强的剂量依赖性的杀伤作用[8，9]。细小病毒的抗肿瘤活性一方面表现为直接的毒性作用，