血管疾病的蛋白质组学研究进展

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1、血管疾病的蛋白质组学研究进展【关键词】血管疾病・蛋白质组在后基因组时代，生物学家们的研究重心已经从解释生命的所有遗传信息转移到在整体水平上对生物功能的研究。生物功能的主要体现者是蛋白质，而蛋白质有其自身特有的活动规律，仅仅从基因的角度来研究远远不够。例如蛋白质的修饰加工、转运定位、结构变化、蛋白质与蛋白质的相互作用、蛋白质与其它生物分子的相互作用等活动规律，均无法从基因组水平上获知，因而产生了一门在整体水平上研究细胞蛋白质的组成及其活动规律的新兴学科蛋白质组学（Proteomics），双向凝胶电泳（2DE）质谱（MS）生物信息学是蛋白质组学的

2、经典技术路线，该领域已逐渐成为近年来许多学者的研究焦点［1］。心血管疾病已经成为近年威胁人类生命和健康最重要的杀手。蛋白质组学对蛋白质结构和功能的研究将直接阐明疾病在生理或病理条件下的变化机制。心血管系统主要包括心脏本身及血管系统疾病，研究对象涉及心肌、心肌细胞、心肌线粒体、血管平滑肌、血管平滑肌细胞（SMC）和血管内皮细胞以及血管的内膜病变、粥样硬化斑块等。目前心血管系统的蛋白质组学研究已经广泛开展，主要集中在心脏疾病方面，主要涉及心肌病、心脏衰竭、心肌缺血、慢性应激、心脏衰老等［2～7］。心肌病尤其是扩张性心肌病蛋白质组学研究最受关注，早期研究多集中于

3、心肌组织或细胞蛋白质的分离和鉴定，并构建和充实心血管的蛋白质组数据库。对于血管疾病的蛋白质组学研究却刚刚起步，研究报道不多，但应用蛋白质组学技术研究血管疾病必定是将来的趋势之一。为了使众多的血管疾病研究者们能够对这一新的研究领域及其现状有一个较全面了解，总结蛋白质组学在心血管疾病方面的研究进展将具有非常重要的意义。心脏方面的蛋白质组学研究进展国内已有综述报道，本文主要就近年来蛋白质组学方法在血管疾病研究中的进展作一综述，主要从血管组织和血管细胞蛋白质组学两个方面进行总结，血管组织主要包括粥样硬化动脉、粥样硬化斑块、静脉，而血管细胞主要是平滑肌细胞（SMC）

4、及血管内皮细胞。1血管组织1.1粥样硬化动脉及斑块动脉粥样硬化是血管疾病的重要病变，参与许多血管疾病的发病过程。Duran等［8］将正常动脉、颈动脉内膜切除术中得到的非复杂性斑块、复杂性斑块分别培养，然后用2DE分析分泌蛋白，结果显示粥样硬化动脉分泌的蛋白数量较正常明显增高，且病变越复杂，分泌的蛋白质数量越多。将蛋白质组的方法运用于寻找冠状动脉粥样硬化的生物标志物研究［8］，发现冠状动脉病患者的铁蛋白轻链表达显著增加，其通过氧自由基的产生调节血管壁内脂类的氧化状态，加速冠状动脉粥样硬化的产生。Kaul等［10］探讨受体Ck的功能蛋白质组学和人动脉粥样硬化主

5、动脉壁发展阶段之间的关系，结果显示从正常动脉到粥样硬化动脉斑块，受体Ck基因表达逐渐增加，固醇反应元件结合蛋白、p27、细胞周期调节蛋白D、白介素6和CD40的基因编码效应子的调节反应也逐渐增加，提出胆固醇特异性的受体Ck依赖性的基因调节可能在动脉粥样硬化形成中具有重要作用。国内学者将蛋白质组学技术应用于药物治疗研究［11］：给予高脂饮食8周的兔喂养辛伐他丁4周，观察该药抑制动脉粥样硬化的疗效，结果显示辛伐他丁促进血液中的脂质代谢，但粥样硬化动脉壁的内层病变并未恢复。目前尚无应用蛋白质组学方法研究其他动脉如主动脉和肢体动脉等的研究报道。1.2静脉大隐静脉是

6、血管旁路术常用的自体移植物。动脉旁路术经历从低血压、搏动微小的静脉循环到变成高压力的搏动性动脉循环，适应这种变化的血液动力学环境是移植物成功和通畅的关键。McGregor等［12、13］首先用于2DE和MS方法探讨了正常大隐静脉中膜平滑肌的蛋白质组学，鉴定了其中129个蛋白点，然后探讨移植静脉对动脉血液动力学的适应性反应，发现大隐静脉移植物暴露于动脉血液动力学应力后，丝状肌动蛋白成帽（CapZ）、HSP27和其他的收缩表型相关的SMC蛋白质表达发生变化，提示收缩型大隐静脉SMC对血液动力学刺激产生了适应性反应。血管痉挛和内膜增厚也可导致移植物失败。Tess

7、ier等［14］合成了热休克相关蛋白质HSP20的拟生态同型肽段PTDPHSP20和具有相同氨基酸的杂乱序列PTDscHSP20，观察肽段对SMC增殖和迁移的作用，结果发现PTDpHSP20可引起静脉舒张，且更显著抑制SMC的迁移，而两者对SMC的增殖影响无明显区别。HSP20生物活性序列的蛋白转导影响大隐静脉的病理生理反应，其呈现了一种新颖的蛋白质组学基础上的治疗策略，这种合成的肽段可以防止体外的人大隐静脉段痉挛和内膜增厚。2血管细胞2.1血管平滑肌细胞SMC是血管壁中层最主要的细胞组分，在多种疾病的血管重构中起着重要作用。Dupont等［15］培养了人

8、乳腺内动脉来源的SMCs，对培养的SMCs细胞裂解物及其分泌上清的