线粒体相关疾病蛋白质组学研究进展

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1、线粒体相关疾病蛋白质组学研究进展【关键词】线粒体；疾病；蛋白质组学　　【摘要】作为后基因时代的一门新学科，蛋白质组学研究技术为线粒体蛋白质组的研究提供了有力的支持，使得从整体上研究线粒体蛋白质组在生理、病理过程中的变化成为可能.本文回顾了近年来国外学者应用蛋白质组学研究方法揭示相关疾病线粒体蛋白质存在相应的变化，以及通过对线粒体蛋白质组的研究去发现线粒体蛋白质在疾病发生发展中的作用，从而为寻找与疾病密切相关的疾病特异性蛋白提供线索.　　【关键词】线粒体；疾病；蛋白质组学　　0引言　　二十一世纪初，人类基因组计划基本完成.生命科学研究步入了后基因时代，其核心便是蛋白质组研究.蛋

2、白质组被定义为：一种细胞、组织或完整的生物体所拥有的全套的蛋白质.这是一个整体的、动态的概念.而蛋白质组学是研究这些成分在指定时间或特定环境条件下的表达.因为蛋白质是我们理解细胞功能和疾病过程的核心，如果在蛋白质组学方面没有共同的努力，基因组学的成果将不会成为现实.蛋白质组学现在被认为是一个在诊断和发现伴随细胞器变化的复杂疾病的强有力的工具.迅速发展的蛋白质组学也推动了线粒体蛋白质组的研究发展.　　　　近年来国外学者应用蛋白质组学研究方法揭示相关疾病线粒体蛋白质存在相应的变化，并通过对线粒体蛋白质组的研究去发现线粒体蛋白质在疾病发生发展中的作用，从而为寻找与疾病密切相关的疾病

3、特异性蛋白提供线索.现就近年来，相关疾病线粒体蛋白质组的研究进展作一综述.　　1线粒体相关疾病蛋白质组学研究　　线粒体是真核细胞中最复杂和最重要的细胞器之一，哺乳动物除成熟红细胞外，线粒体普遍存在于有氧呼吸的真核细胞的细胞质中.它是细胞内的能量供应中心，与氧自由基生成有关.线粒体在脂肪酸代谢、嘧啶生物合成、体内钙平衡，以及细胞信号传导中起着主要作用.同时，线粒体也是人类“另一”个来源于母系基因组的所在地.许多细胞进程,如凋亡、老化以及多种疾病病理学机制(包括癌、肌病、糖尿病、肥胖、老化、特别是神经退行性疾病等)都与线粒体功能障碍或突变有关［1-2］.在人类线粒体中约有1500

4、个蛋白质［3］，其中已经有600多种蛋白质被鉴定出来.如果能鉴定出大部分，甚至全部蛋白质那将是非常宝贵的资源.蛋白质组学技术为研究线粒体疾病和线粒体功能失调，为寻找疾病诊断的标志物，探索药物作用靶点提供了必不可少的手段.成为临床、基础研究的热点.　　1.1神经系统疾病　　1.1.1神经退行性疾病帕金森病：是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征［4］.目前，导致黑质多巴胺能神经元变性缺失的确切发病机制尚不完全清楚，但是已经知道线粒体功能障碍在其中起了重要作用.采用定量蛋白质组学技术和同位素编码标记物方法，Jin等［5］对使用1甲基

5、4苯基1,2,3,6四氢吡啶（MPTP）辅以二丙苯磺胺（probenecid）处理5utasegene，SOD1）基因突变有关，其在家族性遗传性病例中占20%.至今已有超过90种基因突变类型被发现.不断积累的研究证据表明，在家族性肌萎缩侧索硬化症的病因学中线粒体功能障碍和细胞凋亡的激活起了重要作用.但是很少知道哪个SOD1基因突变导致了线粒体功能障碍和细胞凋亡.应用蛋白质组学方法，Fukada等［7］对NSC34细胞的G93ASOD1型所致的家族性肌萎缩侧索硬化症的线粒体蛋白质改变进行了研究.采用两种独立的蛋白质组学方法，在线粒体断片中辨别出470个蛋白点，其中有75个是新发

6、现的，这些蛋白以前只在cDNA水平报道过.随后，他们采用2DPAGE方法分析了NSC34细胞野生型和NSC34细胞的G93ASOD1型的线粒体蛋白质组表达谱的区别.在G93ASOD1型表达谱中，有9个点显示高表达，36个点低表达.运用MS鉴定这45个点，这些蛋白点包含了有关线粒体膜转运、凋亡、呼吸链和分子伴侣蛋白等.特别是发现，翻译后修饰的电压依赖性阴离子通道2蛋白的改变，该蛋白与线粒体膜渗透性的调节和细胞凋亡激活之间的关联正在激烈地讨论之中.该研究所发现的这些线粒体蛋白，很可能是揭开SOD1突变导致线粒体功能障碍和细胞凋亡的钥匙.　　1.1.3癫痫癫痫是一组由不同病因引起，

7、脑部神经元高度同步化、且常具有自限性的异常放电所致疾病.临床表现具有发作性、短暂性、重复性以及刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征.Kammer等［8］对点燃小鼠的脑组织采用2DE和质谱分析技术鉴定出了一种变异的Rieske铁硫蛋白（RieskeironsulfurprotEin）.Rieske铁硫蛋白是线粒体复合物Ⅲ的一部分.研究显示，在癫痫发作中Rieske蛋白可能对神经元的反应起一定作用，从而在癫痫的分子发病机制上提出了一种新见解.　　1.2心脏病扩张型心肌病是一种严重的可导致心衰的心脏病.