移植肾缺血再灌注损伤的机理及药物防治研究进展

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1、移植肾缺血再灌注损伤的机理及药物防治研究进展【关键词】再灌注损伤；缺血；肾移植；免疫抑制剂；佐剂，免疫；整合素类　　热、冷缺血再灌注损伤(IRI）是影响移植肾早期功能的主要因素，不仅会引起单纯的移植肾功能延迟恢复(delayedgraftfunction，DGF)，还能通过影响免疫机制促进急性排斥（acuterejection，AR）发生。同时，IRI作为一个主要的非抗原依赖性因素，其对移植肾的影响甚至超过HLA配型不合，影响移植物长期有功能存活，在移植物慢性丧失功能的发生发展中起重要作用，因此，如何减轻IRI对移植肾

2、功能的影响是人们一直努力的方向。近年来，人们寄希望于对受者在术前、术后应用药物或在灌洗液中加入药物来防治移植肾IRI，以改善移植肾功能。　　1IRI导致肾脏损伤的机理　　造成肾脏IRI相关因素很多，其中氧自由基过氧化损伤、凋亡、炎症级联反应和免疫学因素起了重要作用。　　1．1过氧化损伤活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)在IRI中起重要作用，介导整个损伤过程。ROS是外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程产生的具有很高生物活性的氧分子，如过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2-)等，在IRI时大量产生

3、。ROS可来源于线粒体电子传递系统、环氧化酶、脂氧化酶、内质网混合功能氧化酶和黄嘌呤氧化酶系等多条途径。NO等含氮的复合物与O2-反应产生的过氧化亚硝酸盐也有类似作用[1]。　　血流减少和缺氧可直接导致重要营养物质缺乏和ATP生成减少，缺氧导致的线粒体功能障碍可使ATP合成进一步减少。ATP下降即可引起内皮和上皮细胞功能障碍、细胞肿胀、游离钙离子增加和磷脂酶活性增加。在低灌流期间，腺苷和次黄嘌呤堆积。腺苷通过其对A1腺苷受体的作用能介导血管收缩；而次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成有毒性的ROS。大量产生的ROS若超

4、过机体的清除能力，耗竭体内还原物质，即可直接损伤组织和诱导细胞凋亡，主要损伤机制如下：（1）ROS可直接与细胞膜不饱和脂肪酸和胆固醇发生脂质过氧化反应，使细胞膜的流动性下降、通透性增高，影响有酶参与的生化过程和离子泵功能。还可通过修饰氨基酸和与肽键反应攻击蛋白质，导致肽链断裂，使蛋白质尤其是酶蛋白丧失活性；也可直接损伤DNA分子而导致细胞凋亡。DNA双链断裂可使包括多聚ADP核糖合成酶(polyADPribosesyntherase，PARS)在内的DNA修复系统活化。PARS的功能是将烟酰胺腺苷二磷酸(NAD)上

5、的ADP核糖单体转运至核蛋白，其过度活化必然导致NAD缺乏，抑制内源性ATP的产生，从而加重损伤，称为PARS自杀，可能是氧和氮来源的ROS的直接细胞毒作用。动物实验发现，抑制非肾脏细胞和近端小管细胞中的PARS，可显著减轻由ROS导致的损伤。（2）ROS可作用于线粒体内膜上的氧化磷酸化过程。研究发现，线粒体呼吸链复合物Ⅰ和复合物Ⅲ是产生ROS的主要因素，氧化呼吸链的阻断可导致细胞损伤和细胞凋亡[2]。　　正常状态下，机体的精细调节会自动平衡体内产生的ROS。如体内的超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和过

6、氧化物酶等能迅速地清除ROS，防止ROS堆积。SOD酶是抵御氧自由基产生的第一道防线，但肾脏IRI会导致总SOD活性下降，使组织对氧化损伤更加敏感。因此，肾脏IRI不仅使ROS增多，还使其清除机制受到破坏，加剧了过氧化损伤。最近研究发现，导致过氧化损伤的ROS还与慢性移植物肾病相关。研究显示，ROS可激活信号传导级联反应和转录因子，调节一系列引起细胞增殖、细胞外基质重构的基因和蛋白[3]，从而促进移植肾慢性的发生。因此，IRI初期引起的ROS表达可影响移植肾的远期存活质量，推测这可能是移植肾早期IRI损伤影响远期移植效

7、果的途径之一。　　细胞内低Ca2+浓度是维持细胞正常生理功能的前提。IRI将破坏内皮细胞对Ca2+的自稳调节，使细胞内Ca2+超载，这是导致细胞损伤的关键。再灌注时，Ca2+与细胞质受体钙调蛋白结合后，激活蛋白酶和磷酸酯酶A2，引起膜磷脂水解（其过程伴随有氧自由基的产生），游离脂肪酸释放，使细胞膜和线粒体膜的结构和骨架破坏，线粒体肿胀导致氧化磷酸化脱偶联，使能量代谢发生障碍。钙离子依赖性蛋白酶的激活，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤脱氧酶（XO）。再灌注中大量分子O2-在XO催化下，与堆积的次黄嘌呤和黄嘌呤反应，伴随大量氧

8、自由基产生。过量的Ca2+还可以激活中性粒细胞，引起其“代谢爆发”，产生大量氧自由基。氧自由基可使脂质发生过氧化反应，直接损伤细胞膜，导致细胞膜通透性增加，促进新的Ca2+内流，同时氧自由基又可破坏线粒体结构，干扰氧化磷酸化过程，加速ATP等高能磷酸化合物的耗竭，使ATP依赖的离子泵活性下降，其结果也促进了细胞内Ca2+的增加。钙