下肢静脉曲张发病机理研究近况

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1、下肢静脉曲张发病机理研究近况【关键词】静脉曲张・腿20世纪80年代初期，一些学者提出逆向重力作用增强，使瓣膜游离缘松驰、下垂，引起下肢深、浅静脉的瓣膜关闭不全是下肢静脉曲张的主要原因。以后又有学者指出，静脉管壁强度减弱是静脉曲张的发病因素。但是对管壁和瓣膜的改变，究竟是下肢静脉曲张的原因还是其后果未能取得共识。近年来，在有关的基础研究方面又有了一些新的认识。1静脉管壁病变2002年，Michiels等［2］报道曲张静脉的大体改变是扩张、扭曲和伸长，失去正常的机械性特征，有些部位呈明显的片状增厚。另一些管壁则变薄和塌陷，增厚的范围可延及内膜和中膜深处。新生内膜的分布

2、并不均匀，可见机化不良并含大量多层和成束弹力纤维的结缔组织聚集在平滑肌细胞（SMC）间；内弹力层断裂成碎片状，将新生内膜与中层隔开。在电镜下，可见新生内膜中大多数SMC呈现增生和有分泌活性细胞与具收缩力型之间的中间表型，其中部分SMC已回复为后者，说明新生内膜是曲张静脉管壁在慢性病变过程中，SMC增生并迁徙入内膜所造成的后果。在管壁中层，也可见SMC增生和细胞外基质的沉积。Travers等［3］报告在曲张静脉管壁内胶原组织明显增多。2000年，Badiermander等［4］发现金属蛋白酶和其抑制物的比值增高，可使细胞外基质大量积聚。2002年，C并使其裂开；中层内胶原纤维明显

3、增多，使呈规则片状排列的环状SMC破裂分解；正常的内弹力层消失，弹力纤维分散沉积于内膜、中层和外膜之间。正常大隐静脉在内膜和中层间，内弹力层清晰可见，细胞外的弹力纤维甚少，平均分布于内膜下层。在曲张的静脉管壁内，内弹力层消失，弹力纤维失去正常时规则的束状排列，在内膜下可见含有类脂物质呈螺旋状的弹力纤维；在内膜的有些部位则有弹力纤维和钙化弹力纤维碎片堆聚；在电镜视野内多可见到在胶原纤维束或蛋白样物质间的弹力纤维碎片，或者被它们所包绕。弹力纤维与胶原纤维的比值降低；在有些部位的内膜中，弹力纤维分裂成大量小碎片，分散在胶原纤维间，这两者的密度无明显差异。由于内膜的上皮细胞脱落失去内膜

4、屏障，弹力纤维碎片可于邻近管腔的内膜下见到，并且有规则和钙化的弹力纤维落入管腔中。在正常大隐静脉，可见排列整齐，并与管壁其它成分成比例的胶原纤维。在内膜下结缔组织中，成束的胶原纤维不论于纵切或横切面，均呈正常的规则性排列。在曲张的静脉中，胶原纤维显著增多，失去正常规则的束状排列和均匀的厚度，碎裂和未成熟的原纤维随处可见。在被分裂的正常胶原纤维和裂解纤维间有巨大胶原纤维出现，其横断面呈不规则的花瓣样外形。还可见到刺状胶原纤维。总之，曲张静脉管壁失去正常胶原和弹力纤维的规则结构。2003年，C减少，使内膜明显增生，弹力纤维稀少，正常的弹力/胶原网络格局散在消失，并且肌肉/胶原和弹力

5、/胶原比值均降低，从而使静脉管壁在正常压力和压力增高时，都发生管壁张力大幅度减退，终至引起管壁扩张。2郁血和内膜作用静脉曲张主要的原因是管壁中结缔组织异常以及SMC分化不良，失去正常的收缩能力，造成静脉内郁血、压力升高、液体外渗和缺氧等病理变化。学者们早已认识到，静脉内膜并非是血液和组织间一个被动的屏障，而是对静脉管壁的各种功能，包括SMC收缩能力（部分受肾上腺交感素控制）和增生等起重要的调控作用。内膜能合成多种中介物质作用于SMC、血小板、白细胞等，以调控凝血、血栓形成或炎症等生理性反应，因此，内皮细胞代谢障碍即可使静脉管壁的功能和组织结构发生病理改变。早在20世纪80年代，

6、Ross等已发现主动脉内膜的轻微损伤，即可引发管壁硬化性病变。静脉的情况也是如此，静脉郁血可引起组织缺氧，长期或反复发生的氧分压下降，即能导致静脉壁的病变，从而使静脉曲张。近来据Mildenberger等［7］报道，当静脉内氧分压（PO2）低于25mmHg时，即可激活内膜，发生白细胞粘附等一系列有害的生物学反应。白细胞粘附于内膜是其渗入有损伤或感染组织的第一步，其整个过程均为炎性反应。粘附于缺氧内膜的白细胞受刺激后，释出氧自由基、蛋白酶和白细胞三烯类B4等炎症中介物。这些物质进入静脉管壁后，即可破坏细胞外基质，在此处可发现水解酶和可溶性胶原组织。学者们观察到，在静脉郁血时，白细

7、胞的流变学失常，出现白细胞“嵌陷”现象。同时，内皮细胞合成白细胞趋化因子，以及炎症中介物如前列腺素和血小板活化因子等。这些反应都是因一些离子泵的代谢变化和功能障碍引起的［8、9］。除有炎性反应外，还可释出促有丝分裂因子作用于SMC。正常SMC排列成规则的束状，呈有收缩功能的表型分化。但各种生长因子如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，可使SMC增生，去分化为“合成的”表现型，失去收缩能力，并合成大量细胞外基质。这些生长因子具有向化性的特征，被内膜释出后可使SMC从中层进入内膜。Michie